大连胃间质瘤内镜下治疗技术的应用与发展

根据NCCN的指南，如果超声内镜（EUS）、CT或者MRI初步诊断为胃间质瘤，直径大于2cm可切除的病变推荐直接切除，然后根据术后的危险度分级再决定是否追加伊马替尼治疗（如下图）。

对于具体的治疗方式，指南推荐外科切除，但是随着内镜技术的发展，内镜切除2cm以上的病变已经完全可行，目前已经有很多的研究报道，证实了内镜切除2cm以上的间质瘤是安全可行的。个人的体会是对于超声内镜下无危险因素的2~5cm胃间质瘤在有条件的单位可以选择内镜下切除术。需要注意的是术前应该仔细评估有无超声内镜下高危因素（肿瘤边缘不规则，内部囊性无回声，表面溃疡，局灶强回声，内部回声不均匀），对于存在高危因素的胃间质瘤还是推荐外科切除。关于内镜切除术与腹腔镜切除术的比较，最近有两篇比较代表性的文章，南京鼓楼医院消化内科的研究认为内镜下切除术对于小于5cm的胃间质瘤是安全可行的，内镜切除术的并发症更低、术后住院时间短，恢复更快（Pang T et al. J Cancer. 2019）。而南方医院普外科的研究结果（Dong X et al. Surg Endosc. 2019）则支持腹腔镜切除2~5cm的胃间质瘤，结果显示腹腔镜相比于内镜切除术的并发症更低，住院时间更短，该研究报道的内镜术中穿孔率35.6%（16/45），事实上其中大部分的穿孔都为主动穿孔，内镜下均能完整闭合。不管怎样，由上述研究可以看出目前内科和外科关于2~5cm的胃间质瘤切除是比较有争议的，内科觉得内镜切除好，而外科则支持腹腔镜切除术。从技术层面来说，内镜切除2~5cm的间质瘤在操作上是完全可行的，但是缺乏高级别的循证医学证据及长期的随访数据来证实其远期疗效，尤其是缺乏与腹腔镜切除的随机对照临床研究，目前还难以确定孰优孰劣。另外，对于中高危间质瘤的内镜下切除术后的管理应该更加规范，是否需要联合伊马替尼治疗？这些问题还需要更多的研究来给予明确。

而对于直径小于2cm的胃小间质瘤合并超声内镜下高危因素的病变，目前指南也推荐切除。对于直径小于2cm未合并超声下高危因素的的胃间质瘤则推荐定期随访（如下图）。事实上在临床上往往很难按照指南推荐的进行实施，主要原因包括：（1）超声内镜下高危因素的判断受操作者的主观影响较大，同时高危因素对于预测高危间质瘤的敏感性和特异性不足。（2）部分患者的随访依从性较差，无法做到定期监测。（3）很多患者有恐瘤心理，焦虑情绪严重，即使超声内镜未发现高危因素也往往强烈要求切除。（4）内镜切除技术在国内的普及与成熟使得切除该类肿瘤比较容易。因此，临床上很多小于2cm的病变往往也采用内镜切除术进行干预。目前国内外医生在胃小间质瘤的管理上也存在很大的争议，国内很多的内镜医生都倾向于早期采用内镜下切除，而很多外科医生及国外同行则比较倾向于指南的做法。

目前内镜切除小于2cm的胃间质瘤在技术上是非常成熟的，但是以下问题值得内镜医生思考：（1）是否存在过度切除？（2）能否提供高质量的临床证据及长期的随访数据来支持内镜下切除胃小间质瘤？（3）能否进一步通过内镜医生的努力将内镜切除胃小间质瘤写入相关的指南中？值得注意的是胃小间质瘤的术后病理统计结果显示：中危及高危间质瘤仅占5%~10%左右，我们知道那些低危、极低危间质瘤一般是不太容易长大的，而中高危的间质瘤则会生长演变为恶性间质瘤，这才是需要重点关注的病变。目前关键的问题是如何在所有小于2cm的间质瘤中识别出那些中高危，会长大的病变。如果能够有效地鉴别出这类肿瘤并进行个体化的切除，那么就可以避免很多不必要的内镜治疗，真正做到有选择性地切除。有研究显示超声造影（CEH-EUS）在区分中、高危间质瘤方面具有一定的临床应用价值，但是总体而言诊断效能还是不高（Sakamoto et al. Gastrointest Endosc.2011）。未来在超声内镜新技术及血清学标志物方面的研究及探索可能会促进胃间质瘤个体化的诊断及治疗。

关于内镜切除胃间质瘤的手术方式有很多，主要包括传统的内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection, ESD）、黏膜下隧道内镜下切除术（submucosal tunneling endoscopic resection, STER）、内镜下全层切除术（endoscopic full thicknessresection, EFTR）、保留黏膜的内镜黏膜下剥离术（endoscopic mucosa-sparing lateral dissection,  EMSLD）以及腹腔镜-内镜联合手术（Laparoscopic and endoscopic cooperative surgery , LECS)等。美国Emory大学蔡强教授对目前各种内镜切除术的特点进行了总结并将其划分为以下5种术式（如下图，Cai Q et al. Am J Gastroenterol. 2019）。

其中最常用的是传统的ESD技术，适合于内生型的胃间质瘤，可以达到很高的整块切除率，总体而言具有良好的安全性及有效性，相关的文章和研究数据大部分来自于中国、日本和韩国。Lee等人最早在2006年报道了ESD切除起源于固有肌层的胃黏膜下肿瘤，随后大量的研究显示该技术切除胃黏膜下肿瘤临床效果确切，总体的完整切除率在75%~94%之间，不良事件发生率约10%。本研究团队在内镜治疗消化道黏膜下肿瘤方面做了一系列的工作，针对胃间质瘤的内镜切除开展了一系列原创性研究，发现内镜下套扎术（endoscopic band ligation, EBL）及ESD治疗胃小间质瘤显著优于腹腔镜切除术（Li Y et al. Surg Endosc. 2016 Jul），并经过3年多的随访，证实了ESD治疗胃小间质瘤中长期的复发率与腹腔镜无明显差异，远期效果良好，但是ESD的手术时间和住院天数均显著优于腹腔镜组，由此可见ESD用于治疗胃间质瘤是一种理想的选择，为广泛开展ESD治疗胃间质瘤提供了有力的证据（Li Y et al. J Gastroenterol Hepatol. 2017 Oct）。在做内镜切除之前再次建议常规行EUS检查，以明确肿瘤的位置、大小、性质和危险度，个人的初步经验是术者自己做EUS可以清楚地了解肿瘤的大小、生长方式及毗邻结构，有助于提高ESD切除的速度，缩短手术时间，EUS联合ESD在胃间质瘤切除方面可能是具有显著优势的。再次建议ESD切除胃间质瘤的重点是充分暴露好手术视野，利用好透明帽的功能沿着瘤体逐步分离。术中的主动穿孔、被动穿孔及出血等并发症不可怕，需要及时发现，并行有效地处理。但是内镜医生需要警惕穿孔合并浆膜面出血的发生，这种情况处理起来比较棘手，应尽量避免并提前做好预判，如有需要应该及时寻求外科及介入科的帮助。

STER技术最早是在2012年由徐美东教授提出应用于食管黏膜下肿瘤的切除（Xu MD et al. Gastrointest Endosc. 2012），复旦大学中山医院周平红教授的团队在这方面做了很多开拓性的工作，后续的研究显示其对于切除胃底贲门部及胃窦部的黏膜下肿瘤也是可行的（如下图，Li QL, et al. Surg Endosc. 2015）。

针对胃肠道外或腔外生长的肿瘤也提出了一种改良的STER切除术，即内镜经黏膜下隧道腔外肿瘤切除术（submucosal tunnel endoscopic resection for extraluminal tumors, STER-ET），所有STER-ET手术均有以下6步完成（如图所示）。A）找到病灶所在的黏膜膨出部位，使用海博刀进行粘膜下注射隆起，并在肿瘤边缘5cm处行黏膜切开；若病灶所在部位无明显膨出，可以使用EUS评估肿瘤位置，并在EUS评估的肿瘤位置上5cm处进行黏膜切开；B）建立黏膜下隧道，尽量避免对黏膜层造成热损伤；C）在预判腔外肿瘤位置处行全层肌切开术；D）肿瘤定位后，仔细分离肿瘤周围的结缔组织以保持肿瘤包膜的完整；E）用回收篮或圈套器取出肿瘤；F）闭合黏膜切口。结果显示手术时间平均为67±4.4min。整块切除率和整块取出率分别为100%和87.5%。5例患者术中有二氧化碳气腹，需腹腔减压；1例患者术中黏膜切开用止血夹成功处理出血。无严重不良事件或死亡病例。住院时间中位数为3天。术后随访10.0±2.1个月，无残留肿瘤（Cai MY et al. Gastrointest Endosc. 2018）。需要注意的是如果表面黏膜有破损或者溃疡一般不采用STER技术。

传统的隧道切除术治疗食管或者胃底黏膜下肿瘤是安全有效的，但是也存在以下一些缺陷：（1）对于较大的SMT，切除后取出标本比较困难；（2）对于形态不规则的SMT，内镜剥离和取出都是一个很大的挑战。针对以上存在的问题，南方医院张强医生提出了一种提出了改良的SETR技术，传统的STER一般只在食管做一个切开口，然后建立隧道，在隧道内对肿瘤进行剥离后取出标本。在取出的过程中如果肿瘤较大或者不规则，往往存在剥离和取出困难的问题。为此，本团队提出了两处隧道开口的术式，称之为双开口STER技术（STER with double opening, STER-DO）。两处隧道开口分别位于肿瘤的上、下两侧，首先通过上方开口建立隧道，进入隧道剥离肿瘤后再通过下方的隧道开口将SMT推入胃腔，具体的手术步骤如下图所示（Zhang Q et al. Endoscopy. 2017）

不管是STER还是改良的STER（STER-ET、STER-DO）主要适用于食管及胃底贲门部黏膜下肿瘤，最大的问题是会受到肿瘤部位的限制，在传统ESD及STER基础上，本研究团队在国际上首次提出了保留黏膜的内镜黏膜下剥离术（endoscopic mucosa-sparing lateraldissection,  EMSLD）并通过一系列的研究证实了该术式的安全性及有效性。（Gastroenterology. 2016 Apr; SurgEndosc. 2017 Jun;  Endoscopy. 2018 Sep）。通常来说，胃黏膜下肿物需要采用ESD或者内镜下全切除术（endoscopic full-thickness resection，EFTR）来切除。然而，在这两种方法当中，保留黏膜的完整性都没有被重视。当创面需要闭合的时候，尤其是穿孔发生的时候，尼龙绳和 OTSC通常会用来闭合手术创面，但是尼龙绳和OTSC操作耗时，费用较高。而通过正常的黏膜联合钛夹来闭合创面或者穿孔，还没有被尝试过，那么这种利用保留的黏膜来闭合创面的方法对于胃黏膜下肿物是不是行之有效的方法？尤其是在大的穿孔发生的时候是否有效，仍然不太清楚。因此基于上述问题，本团队提出了一种新的术式EMSLD，该技术可以用于胃黏膜下肿瘤的切除，特别是针对起源于固有肌深层的胃黏膜下肿瘤，这种方法不仅保留了肿物表面的正常黏膜用于闭合创面，同时也可以在术中获得一个更好的视野。具体的手术步骤如下图所示（Zhang Q, Li Y et al. Gastroenterology.2016 Apr）。

在研究中我们采用该术式对9例不同部位的黏膜下肿瘤进行了切除，初步的结果发现所有患者的创面均达到了有效的闭合，包括3例术中穿孔。首篇文章提出了该新术式并证实了其可行性，但是其安全性及有效性尚未明确，本团队进一步通过回顾性研究及前瞻性研究证实了该术式是安全有效的。回顾性研究分析了25例患者行EMSLD手术的临床资料，纳入研究的胃黏膜下肿瘤的平均直径为18.3mm，96%（24/25）的肿瘤起源于固有肌层，术中因肿瘤位置较深而导致的主动穿孔率为48% (12/25)。所有的创面及穿孔均利用保留的黏膜达到了有效闭合，平均手术时间为74.2 min，术后未见迟发性出血及穿孔。该研究显示EMSLD治疗胃黏膜下肿瘤是安全可行的（Zhang Q et al. Surg Endosc. 2017）。前瞻性研究进一步证实了EMSLD治疗胃黏膜下肿瘤是安全有效的，纳入的肿瘤平均直径为14.6，整块切除率为100%，平均手术时间为47.3mins，平均预估出血量为4.8ml，其中24%的患者采用了全层切除，所有的创面及穿孔均可以有效闭合，术后亦未见迟发性出血及穿孔（如下图，Li Y et al. Endoscopy.2018）。该技术特别适合平坦型外生型的黏膜下肿瘤，并且不受肿瘤部位的限制。操作的要点是充分暴露肿瘤，利用好透明帽沿着瘤体逐步剥离，控制好气体量，采用Hybrid 刀或Dual刀有助于缩短手术时间。

另外一种胃间质瘤切除比较常用的内镜技术是EFTR技术，周平红教授最早报道了EFTR切除技术（如下图，Zhou, P.H. et al. Surg Endosc, 2011），该技术比较适合向腔外生长的胃间质瘤，全层切除后可以用钛夹或者大网膜闭合创面，该研究中26例患者均成功切除，完整切除率是100%，术后未见出血、腹膜炎等并发症。

传统的EFTR技术是基于ESD等内镜切除技术，操作仍然复杂，风险相对较高，尤其是在大的穿孔出现的时候，单纯利用钛夹闭合的风险很高，在国外推广困难，德国Ovesco Endoscopy公司研发的全层切除辅助装置（FTRD）可以让EFTR更加容易、方便、安全、省时。

FTRD装置及具体操作步骤如下图所示。

相关的研究显示使用FTRD做全层切除时可行性及安全性好，整体R0切除率为76%（Meier B et al. Surg Endosc. 2019），该装置主要的缺点是只能用于直径小于15mm的黏膜下肿瘤，价格昂贵，严重限制了其广泛应用。另外，目前的FTRD的管径较粗（2.0cm），一般推荐用于肠道病变，食管入口较窄的患者FTRD进入食管比较困难。FTRD在国外大的医疗中心逐步开始应用，在肠道复杂病变的切除方面有比较大的优势，对于胃间质瘤来说，适应证有限，需要不断地改进，前端管径太窄的话切除的病变就会比较小，前端管径太宽的话进入食管困难，这是比较棘手的问题。

此外，还有波士顿公司开发的 ORISE Tissue RetractorSystem（如下图）, 可以用于辅助ESD切除，让内镜医师多了一只手（牵引钳），提高了牵引效果，有利于充分暴露手术视野，可以提高切除速度。

另外还有机器人切除系统—Medrobotics（如下图），医生将其插入患者的嘴巴，通过操纵杆来控制其移动。医生可通过前端有的摄像头在患者胃腔内移动机器人进行稳定地剥离与切除，此外其可以看到并到达非常难到达的解剖区域，有助于困难病变的切除。本人在Johns Hopkins的时候体验过该操作系统，总体来说灵活性和可操控性不错，主要的问题就是价格太贵了。

随着新的内镜设备及技术的出现，产生了很多新的切除方法，但是需要通过严格的临床研究来评价这些新设备及新技术的临床效果，新的技术不一定是好的、最优的方法，因此，未来还需要更多的数据来支持其临床应用。不管怎样，这种创新的精神和注重临床转化的价值观念值得学习。

腹腔镜内镜联合手术（Laparoscopic and endoscopic cooperative surgery, LECS)是把两种切除方式联合在一起的方法，主要的特点是避免了传统腹腔镜造成的消化道重建和切除范围过大的问题，同时可以提高R0切除率，保证切缘阴性，这也避免了内镜治疗的缺陷。在经典的LECS基础上目前还出现了一些改良的LECS术式，包括Clean NET 和 NEWS等。研究证实经典的LECS 切除胃黏膜下肿瘤是安全可行，手术时间，出血量和并发症较低，在保证R0切除率100%的同时可以避免切除范围过大，126例患者经过平均54.7个月的随访时间均未发现局部及远处复发。（Matsuda T et al. Gastrointest Endosc. 2016; Matsuda T et al. Endoscopy. 2017）。

该切除技术对于直径较大、危险度较高的胃黏膜下肿瘤同时又有可能导致消化道重建的病变有比较好的优势，可能会成为这一类病变的首选切除方法。

由上可以看出新的切除术式层出不穷，目前在技术层面也都是安全可行的，但是不同的方法都有各自的优缺点，需要更多的临床研究来确定各自方法的适应证，比较相互之间的优劣性。最终的目标是希望能够根据每一位胃间质瘤患者本身的特点来选择合适的术式，选择性地应用某一种技术，真正做到个体化切除从而让患者的临床获益最大化。

最后，在进行胃间质瘤的内镜切除及探索过程中，还有很多问题尚未明确，任重道远，期待有更多更好的证据！

作者：消化跃读坊   来源：消化跃读坊