肠道微生态失衡：肝性脑病的“推手”和“靶点”
肝性脑病（hepatic encephalopathy，HE）是由严重肝病和/或门体分流引起的、以代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调综合病征[1]。我国肝性脑病的主要原因是各种因素导致的肝硬化。出现HE预示着不良的预后、严重下降的生活质量和高昂的经济和社会负担，其防治有着重要的意义。
随着研究的深入，当前HE已被视为肠-肝-脑轴功能受损的典型案例（图1）[2]：肝硬化时，一边是肝脏功能受损、解毒能力的下降，另一边是肠道通透性增加、黏膜屏障被破坏（导致肠漏出和细菌移位），肠道菌群失调、小肠细菌过度生长( small intestine bacterial overgrowth，SIBO) ，有害代谢副产物（如氨、吲哚、氧化吲哚和内毒素等）增加，加上局部和全身炎症反应，最终导致循环血氨及其他毒性物质和炎症因子水平升高，血脑屏障破坏、脑细胞水肿、代谢异常，推动了HE的发生[3,4]。
图1. 肠-肝-脑轴和HE[2]
以肠道为中心的治疗方法，如乳果糖和乳糖醇，非吸收性抗生素，如利福昔明和新霉素，益生菌和益生元等，也对HE患者产生了有益的影响。本文着眼肠道微生态，带你了解HE时肠肝脑轴的三生羁绊。
第一世
正常状态下的肝脏与肠道微生态：互促互利
人类的肠道中生活着上千种微生物，其中绝大部分是细菌，它们以及其生存的环境共同组成了肠道微生态，与我们人类保持着共生或互利的关系。显而易见的是，当这个共生平衡就被打破，如肠道菌群的构成、比例、功能变得异常，即出现了菌群失调，就会对机体产生不利影响。已证实，肠道菌群失调参与了多种疾病的发生和发展，是当前的研究热点之一。
正常情况下肠道菌群的组成和功能
肠道细菌的绝对数量是人体细胞数量的十几倍[5]，超过了1014个[6]，总重量达到1 kg。虽然每个人都有他独特的肠道细菌指纹，但正常状态下，人类粪便中和/或肠道黏膜上发现的细菌有着它们的共性：90%以上属于拟杆菌门（Bacteroidetes）和厚壁菌门（Firmicutes），其他细菌属于放线菌门（Actinobacteria）、梭杆菌门（Fusobacteria）、变形菌门（Proteobacteria）和疣微菌门（Verrucomicrobia）及其他[6]。
肠道微生态的功能如图2。
图2. 肠道微生态的功能
正常的肠肝轴
肝脏与肠道的联系密不可分，人体超过2/3的血液从肠道通过门脉系统进入肝脏，将肠道吸收的营养物质输送到肝脏，同时捎去肠道微生物的“副产品”，包括肽聚糖和内毒素等。另一方面，肝脏合成的胆汁酸和其他生物活性物质分泌到肠道，在肠道中代谢，胆汁中含有的多种抗体和非特异性抗黏附素成分能够抑制肠道细菌过度生长，防止细菌黏附于肠壁，并能中和细菌内毒素。
第二世
肝硬化时的肠道微生态：恶性循环
肝硬化、肝性脑病患者的肠道微生态特点
早在20世纪70年代，肝硬化肠道菌群失衡的理论就已经被预见，随即更是有大量研究加以证实[7-13]。整体而言，肝硬化时肠道内细菌过度生长，需氧菌增加、厌氧菌减少，有害菌如促炎的、产氨的细菌增加，尤其是肠杆菌科和链球菌，而有益的原生菌减少，尤其是双歧杆菌和毛螺菌。
在门的水平上，肝硬化患者肠道菌群中类杆菌门细菌比例明显下降，而变形幽门和梭杆幽门细菌比例显著增加[7]。在科的水平上，与健康对照组相比，肝硬化患者肠道菌群中肠肝菌科、韦荣菌科和链球菌科细菌明显增加，毛螺菌科细菌比例明显下降。肠道肠肝菌科、韦荣菌科、链球菌科细菌比例与肝硬化Child-Pugh评分呈正相关，类杆菌科细菌比例与Child-Pugh评分呈负相关[8,9]。
与健康对照相比，肝硬化患者和轻微型HE（MHE）患者中链球菌和韦荣氏球菌（Vellonellaceae）过度生长，尤其是唾液链球菌过度富集，这些菌能产生脲酶，提示它们可能是氨产生增加的罪魁祸首之一[13]。还有研究显示，HE患者的肠杆菌和产碱杆菌丰度不仅高于健康对照者，也高于无HE的肝硬化患者[12]。
另外，Bajaj等的研究还发现，在伴或不伴显性HE（OHE）的HE患者中，多种与良好认知和炎症标志物下降有关的细菌丰度下降，相应地，增加的多种细菌与认知功能较差及炎症等相关[11]。
肝硬化时肠道菌群失调的机制
肝硬化时的肠道菌群失调，始作俑者是受损的肝脏，而在肠肝轴的作用下，失衡的肠道生态也开始“作恶”，形成恶性循环。
目前认为，肝硬化患者的肠动力学变化、胃pH升高、结肠中胆汁酸浓度降低，以及肝脏在全身免疫稳态中的作用受损，导致了肠道细菌无法控制的过度生长（SIBO）。SIBO是肝硬化的常见表现，见于59%的肝硬化患者[2]，与肝病严重程度有关，导致上消化道微生物群组成的性质和数量发生改变，是肝硬化临床失代偿的危险因素，促进了脑病和自发性细菌性腹膜炎的发生。
肝硬化晚期，由于门静脉高压造成肠道毛细血管扩张、淤血，肠黏膜受损，以及氧化应激、肠上皮功能细胞功能改变等，都可使肠道通透性增高，黏膜屏障功能削弱，使得细菌移位和肠道漏出[12]的风险增加。肠道漏出会导致毒素、抗原（如脂多糖）、内毒素、甚至有活力的细菌进入身体，诱导全身的促炎状态、内毒素血症，可能导致自发性细菌感染，增加肝病失代偿风险。
而肠道细菌，尤其有害菌群的增加，则进一步加重肠道黏膜通透性的损害。
肠道菌群失调与HE的发生
HE的确切发病机制不清，氨中毒学说仍被认为是主要机制，炎症学说近年来也受到很大关注。肠道微生态失衡在这两方面都“插了一脚”。
氨中毒方面：人体内氨的主要来源是肠道，谷氨酸胺在小肠肠上皮细胞中脱氨，或者是结肠细菌降解尿素以及胺、氨基酸、嘌呤产生氨[14,15]。细菌，通常是革兰阴性肠杆菌，也可是厌氧菌和革兰阳性菌，产生的尿素酶（脲酶）可催化尿素水解成氨基甲酸酯和氨。
而肝硬化时肠道内产氨的细菌增加，导致氨产生增加。分析显示[10,16]，脑MR波谱分析提示氨含量与链球菌科、肠杆菌科、乳杆菌科、消化链球菌科等呈正相关，与毛螺菌科、疣微菌科菌和梭状芽胞杆菌簇XIVa群呈负相关。后者在健康人群中占主导地位，并介导一些重要的功能，如短链脂肪酸的产生和宿主胆汁酸的7-α去羟基化。
炎症方面：氨本身即在HE发生的炎症机制中发挥作用。除此之外，肝硬化时严重的菌群失调导致毒性物质（脂多糖、肽糖和微生物核酸）产生增多，加之肝硬化时肠道黏膜屏障受损，这些毒性物质可能与肠道上皮细胞及肝细胞上的多种模式识别受体相互作用，通过MyD88-NF-κB-依赖通路激活下游的信号通路，诱导促炎因子的产生，同时下调 TGF-β 使抑炎反应减弱，引起炎症瀑布级联反应，最终导致HE的发生[17]。毒性物质和细菌也可经肠漏出进入循环，引起内毒素血症和细菌移位，参与全身和中枢神经系统的炎症反应。
第三世
纠正肠道微生态失衡，治疗和预防HE
HE的治疗原则包括及时清除诱因、尽快将急性神经精神异常恢复到基线状态、一级预防及二级预防[1]。肠道菌群失调与肝损伤互为因果，因此通过纠正微生物菌群失调来减少致病菌、降低血液内毒素血症和氨水平成为HE治疗的重要组成部分。当前主要的治疗手段包括非吸收性双糖和非吸收抗生素，益生菌和合生元，甚至粪菌移植的价值也在探索中。
非肠道吸收型抗生素在HE的管理中具有基石地位，其机制和目标是直接减少肠道内致病菌的数量，从而减少肠道内氨和毒素的产生，纠正肠道菌群失调。早年曾使用新霉素和甲硝唑，当下更多、更强的证据来自利福昔明。
利福昔明对葡萄球菌、链球菌、肠球菌以及芽孢杆菌、莫拉氏菌和嗜血杆菌均有较好的抗菌活性[2]，同时，它还可通过毒力改变、改变细菌黏附于肠黏膜、预防细菌移位和抗炎作用而发挥临床疗效[19-21]。此外，利福昔明不会显著改变肠道菌群的构成，不会显著改变微生物个体多样性，仅改变细菌的相对丰度和肠道中的细菌代谢物组成[22,23]，从而改善肠道菌群的微环境，减少对宿主有不良影响的菌群代谢产物，提高益生菌的相对含量。因此，利福昔明不仅仅是抗生素，更是益生元。
研究证明[23]，利福昔明治疗后，尽管微生物群组成没有显著变化，但血清饱和和不饱和脂肪酸显著增加，同时微生物群-代谢组网络连接减少，尤其是那些与肠杆菌科、卟啉单胞菌科和类杆菌科有关的，另外还促进了有益细菌如双歧杆菌和乳酸杆菌的生长。这些结果还与这些患者的认知功能改善有关。
多项随机临床研究显示[24-26]，利福昔明单独或与乳果糖联用，治疗显性HE的疗效优于乳果糖，HE恢复后维持缓解的作用强于安慰剂，同时表现出很好的安全性。此外，利福昔明治疗MHE也取得了可靠的疗效，并且可用于预防急性静脉破裂出血患者发生显性HE[27]。系统性综述结果表明，利福昔明治疗HE能降低OHE的复发和OHE的相关住院风险，不增加不良事件的风险，而且有药物经济学获益[28]。因此，利福昔明被各大国际指南推荐用于HE的治疗。
总结
肠道微生态与肝脏的关系密不可分，它们既可以相互扶持，但也可能一损俱损。从肠道微生态切入的治疗策略，在包括HE在内的多种肝脏疾病及其并发症中已经初见成效。不过该领域还有很多盲区等着我们去探索，期待有一天，人类能真正了解这个与我们息息相关的老朋友，更好地防治疾病，维持身体的健康稳态。
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