争鸣丨监测炎症性肠病：我们可以舍弃内镜检查吗？
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欧洲炎症性肠病大会（ECCO）是世界领先的炎症性肠病（IBD）学术大会，2019年有超过全球87个国家的8000多名IBD相关学者参会。
第十五届ECCO学术大会，将于2020年2月12~15日在奥地利维也纳举行。会议主题是“IBD Beyond 2020”。
ECCO大会组委会设置了很多非常有含金量的学术主题，邀请国际知名的专家学者进行大会发言和研究报告。
大会第一个学术时段的主题是：Hot debates in IBD（存在争论的热点问题）。来自瑞典和比利时的两位IBD专家，就IBD疾病监测的话题展开了非常精彩的辩论。
（日程信息来自ECCO网站）
辩论的题目是：监测炎症性肠病：我们可以放弃内镜检查吗？Monitoring IBD: Can we abandon endoscopy?
一、内镜检查在IBD疾病监测中的作用难以取代
C. Hedin教授（斯德哥尔摩，瑞典）
C. Hedin教授
（图片来自ECCO网站）
近年来，我们认识到内镜下黏膜愈合是炎症性肠病（IBD）重要的治疗目标。黏膜愈合可以增加患者持续缓解的时间，降低并发症、肠道切除、住院和IBD相关恶性肿瘤的风险。
例如，之前一项研究很清楚地显示，同样是已经达到临床缓解，存在内镜下疾病活动的患者未来12个月的临床复发率，显著高于达到内镜缓解的患者。
更进一步，我们可以通过内镜取活检，去评估患者是否达到组织学缓解。与内镜缓解相似，已有研究显示，组织学缓解与更低的临床复发、住院、肠道切除手术和结直肠癌风险相关。
我们已经知道黏膜愈合是如此重要，接下来的问题是：为什么我们必须通过内镜才能判断患者是否达到黏膜愈合？
因为症状并不能完美反映疾病的真实状况。克罗恩病疾病活动指数（CDAI）广泛用于各个临床试验和日常的实践，主要从症状的角度反映疾病严重程度。但我们知道CDAI与内镜评估结果（CDEIS评分）的相关性并不高。也就是说，IBD患者的症状和内镜结果并不一致。
我有一个患者，他的症状并不严重，但我给他做内镜的时候发现左半结肠炎症病变严重；另一个患者自述有很多症状，但内镜下却完全没看到任何炎症病变。所以，症状并不是理想的评估黏膜愈合的方式。
那么，生物标志物如何呢？必须承认生物标志物是很有用的，已经有很多研究显示，粪钙卫蛋白（Fca）与内镜评分具有很好的相关性，但问题是并不是每一位患者都那么准确。部分内镜评分很高的患者粪钙卫蛋白水平并没有那么高。所以生物标志物评估黏膜愈合，并不是完美的解决方案。
很重要的一点是，如果我们知道患者的肠道内部是什么样的，我们就可以避免患者接受不必要的药物治疗，从而避免不必要的相关不良反应的风险，达到获益和风险的平衡。
除此之外另一个考虑的方面是治疗花费，生物制剂等药物费用很昂贵，通过内镜检查可以精确地选择合适的患者用药。
很多患者经常会说，内镜检查的体验不是很好。但是我想我们应该跟这些患者沟通，IBD疾病的缓解有不同维度。症状缓解对于患者和医生来说固然重要，影响患者的日常生活，但这主要与患者的主观感受有关。我们需要让患者明白，除了表面的症状之外，内镜缓解和深度愈合同样是重要的治疗目标，可能会改变患者的疾病进程。
IBD达标治疗（Treat to Target）指南中清楚地写道，医生需要同时考虑治疗患者的主观症状和客观炎症，达到黏膜愈合。黏膜愈合是通过内镜检查和影像学检查来衡量。生物标志物（包括CRP和粪钙卫蛋白）可以辅助反映炎症程度，但不能作为治疗目标。
我们通常从另一个角度来监测患者的疾病，那就是异型增生和癌变的风险，这同样对IBD患者是非常重要的。目前的证据显示，内镜下疾病表现与癌变的风险存在相关性。同样，我们可以用内镜来监测患者的风险，及早发现潜在的异型增生、多发息肉，并判断是否需要内镜下切除。
还有一种情况值得注意，那就是急性重度的IBD患者。我有一位急性重症溃疡性结肠炎（ASUC）的患者，接受英夫利西单抗挽救治疗后1周，血便由原来的10次/天降低到7次/天，CRP水平35 mg/L。这时我们在犹豫接下来是否继续药物治疗，于是我们做了一个乙状结肠镜，结果显示内镜下黏膜病变非常严重，完全没有好转，于是果断决定进行手术。所以内镜可以提供很重要的信息，告诉我们是否选择了正确的治疗方案。
此外，很多情况下很难判断患者的症状是源自疾病活动，还是疾病并发症（例如CMV感染或艰难梭菌感染）。内镜可以进行活检，在这种情况下就非常有用。此外，对于狭窄的病变，医生还可以使用内镜进行介入治疗，例如球囊扩张等操作。
尽管现在已经出现了很多新的IBD疾病评估手段，但实际上很多新的手段是基于内镜技术的。其中一个例子是基于IBD患者黏膜组织的分析结果来指导药物的治疗，这离不开内镜活检的过程。
同样，IBD疾病领域众多令人兴奋的研究进展，在免疫学和分子生物学领域分析IBD的发病机制。而内镜活检，很多程度上是进行这一系列分析的前提。
所以我想说“不，我们并不会舍弃内镜检查“。每天，IBD医生会接收到非常复杂的疾病信息，这些信息来自于不同的检查结果。我们将这些信息整合在一起，对患者的情况做出综合判断。在我们不断了解新型检查方式的时候，不要忘记内镜的价值和重要性。
学术辩论现场
（图片来自ECCO网站）
二、在IBD疾病监测中可以减少使用内镜检查
E. Louis教授（列日, 比利时）
E. Louis教授
（图片来自ECCO网站）
我同意，在某些情况下内镜检查确实是需要的，但是刚刚我们也谈到了，内镜检查确实存在一些局限性。
从患者角度来说，其实不容易接受这种侵入性的检查手段。从医生的角度来说，不同医生内镜下看到的结果也存在差异，所以我们称内镜检查在一定程度上是主观的，而不是完全客观的。
在很多情况下，非侵入性的方式完全可以代替内镜，首先作为一线的检查手段，比如胶囊内镜和肠道超声。
但最重要的是，内镜检查其实并不能完全呈现真实的IBD疾病情况，而新的检查技术可以超越内镜，提供更多黏膜愈合的相关信息（比如透壁炎症和壁外炎症）。在很多情况下，内镜检查当然是需要的，但问题是现在内镜检查做的过多，其中一部分完全可以被粪便/血液生物标志物和影像学检查代替。
之前一项研究评估了患者对不同检查方式的接受程度，我们看到内镜检查接受程度不高，患者最能接受的是血液检查和超声检查。
正如我刚才说的，不同医生内镜下所见并不相同。我们来看看不同内镜评分的的观察者一致性，无论是Mayo内镜评分，还是CDEIS、SES-CD和Rutgeerts评分，这些大家常用的内镜评分，观察者间的一致性仅仅为“中等“。所以我们很难称内镜是一种客观的检查手段。
但我们已经有了客观的炎症标志物，那就是粪钙卫蛋白。2019年的一项前瞻性研究显示，粪钙卫蛋白水平不仅可以预测UC患者的内镜缓解，而且还能预测组织学缓解，预测效能良好，可以作为评估UC患者活动的一线检查手段。
还有肠道超声检查，我们已经在CD中进行了很多尝试，而且在UC中的应用也很有前景。肠道超声可以直接评估肠壁的厚度、特征以及淋巴结的情况，这些都是内镜检查所不能提供的信息。
确实，对于克罗恩病来说，无论是症状还是各种生物标志物，都很难准确评估内镜下的疾病活动。但是随着研究的不断深入，这种情况正在改善。
2019年12月发表的一项研究显示，联合检测血液中13种蛋白水平，对于CD内镜缓解的预测水平可以媲美粪钙卫蛋白。之前也提到，与粪钙卫蛋白相比IBD患者更容易接受血液检测，所以这一发现算是生物标志物的一大进步。
我同意，似乎粪钙卫蛋白预测CD内镜疾病活动还并不“完美“，那我们再来看看新的CD生物标志物。近期发表的一项研究，分析了CD患者回肠和结肠病变中蛋白表达的差异，提示回肠CD和结肠CD可能是两种不同的疾病，一些生物标志有助于区分回肠和结肠CD。而其中发现，回肠CD中的粪钙卫蛋白水平并不像结肠CD那么高。这意味着我们需要更特异的CD疾病标志物，事实上我们正在进行这方面的探索。
例如影像学技术会提供更多的疾病信息。CREOLE研究评估阿达木单抗（ADA）治疗存在小肠狭窄症状CD患者，其中部分患者经ADA治疗后获得应答。分析显示，大多数可以预测治疗应答的因素都来自于磁共振成像（MRI），例如：狭窄长度、最大近端肠管直径、T1延迟增强敏感度、瘘管。这些疾病信息都无法通过内镜检查得到，而影像学检查可以通过这些因素，来预测治疗应答和结果。
血液检查同样是未来的发展方向，而且患者很容易接受。早在2011年，一项研究发现通过外周血CD8+ T细胞，可以把IBD患者区分为2类，其中一类未来治疗升级和手术的可能性很高，另一类患者的风险较低。
在此次ECCO会议中，一项来自美国的研究分析了164例处于疾病静止期的IBD患者，这些患者同时处于临床缓解和内镜缓解，也就是说没有明显的内镜下疾病活动，所以内镜检查是无法给出任何提示。但是蛋白质组学、代谢组学和微生物组学的标志物，确实可以预测未来的疾病复发，在这一种情况下超越了“黏膜愈合“。
所以我的观点是，现在内镜检查仍然是需要的，但是我们过度依据内镜检查结果。我们应该首先使用非侵入性、容易接受、阳性/阴性预测值高的检查手段，而将内镜作为2线检查。
此外，我们应该进一步探索内镜愈合之外的标准，例如从免疫学和微生物组学的角度，重新定义IBD的缓解和愈合标准。
作者：Dr. X 来源：IBD学术情报官
