大连如何实现肝硬化肝性脑病的可防可控？

肝性脑病的概念认识和发现可以追溯到18世纪，最早在1765年J. B. Morgagni首次报道肝硬化患者出现神经精神症状，主要表现为谵妄、昏迷，甚至可导致死亡。不过，直到近200年后，Adams和Foley才分别于1949年和1953年发表了关于慢性肝病患者中枢神经功能异常。同时，1953年，Walsh首先区分了急性和慢性肝功能衰竭所出现的神经功能改变。

目前国际上多采用West Haven分级来进行肝性脑病的定义，其中轻微肝性脑病（MHE）和隐匿型肝性脑病（CHE）两个新概念越来越受到关注，两者非常相似，但是仍有细微的区别（图1）。所谓的MHE，指无任何精神异常的临床表现，仅仅是心理学或者生理学检查提示精神运动速度、执行能力或神经生理学异常。而CHE的患者，可以有轻度的神经精神异常，但是这些患者无定向力障碍和扑翼样震颤，心理学或生理学检查提示精神运动速度、执行能力或神经生理学异常。

我国和欧洲报道的MHE/CHE的发生率在肝硬化患者中为20%~80%不等^1,2，值得注意的是，即便在Child-Pugh A级的患者，即代偿期肝硬化的患者，也有一部分患者会出现CHE的表现。

尽管MHE/CHE无明显神经精神异常，但是这些患者发生显性肝性脑病的概率会显著升高，发生意外伤害的风险增加，出现驾驶能力的下降和经济负担的加重，更重要的是CHE患者的累积生存率较没有CHE的患者要显著下降，CHE是影响患者生存的一个重要原因。

因此临床发现CHE，并且对其进行相关的诊治是防控显性肝性脑病的重要环节。

目前MHE/CHE的诊断主要依赖于神经心理学测试和神经生理学的测试。

临床上目前常用的神经心理学测试的方法包括肝性脑病的心理学评分（PHES）、斯特鲁普试验（Stroop test）、控制抑制试验、连续反应时间和扫描测试等等。但是后三种检测，或者依赖于特殊的仪器，或者需要专门培训的人员，在我国基本上尚未广泛开展，我国目前主要采用的方法是PHES。

PHES是国际公认，也是我国目前最重要的肝性脑病的诊断方法。经典的PHES包括5项检测：数字连接测试A（NCT-A）、数字连接测试B（NCT-B）、数字符号试验（DST）、轨迹描绘试验（LTT）、系列打点试验（SDT），其敏感性和特异性高，分别达96%和100%³。2002年美国肝病研究学会《肝性脑病的定义、命名、诊断及定量分析》推荐使用PHES诊断MHE⁴。尽管这种方法比较容易开展，但其测试过程琐碎、耗时，依赖受过培训的专业人员。因此，研究者提出了简化的肝性脑病心理测试评分（SPHES），即选择5项检测中的3项，例如DST、SDT和LLT。Riggio等⁵研究验证了SPHES与显性肝性脑病发生显著相关，因此认为SPHES也可用于MHE/CHE诊断。

方法简单，计数两分钟内患者不重复说出的动物名称的数量。如果两分钟内说出少于10种动物，患者很可能为CHE，这一诊断标准和PHES的符合率约可达到78%⁶，当然这一检测需要对性别、年龄和教育程度进行校正。目前国内尚无关于这一方法是否适用的报道。

Stroop效应是最近几年研究比较多的一个方法，其原理是当词语的颜色和其表达的意思不一致的时候，识别并描述这个词语本身的颜色所花费的时间更长。Stroop测试可以反映精神运动速度、注意力以及认知灵活性，用于评估认知功能及执行功能。测试包括两部分：Off state（一致性刺激）和On State（差异性刺激），其结果为完成每一部分所用时间（OffTime、OnTime和OffTime+OnTime）以及完成的次数（Off完成次数和On完成次数）。Off state比较简单，为给出一个符号，由被测试者说出符号的颜色；而On state相对较难，给出的是一个有颜色的文字，字的意思和本身的颜色不一致，被测试者需要说出本身这个词的颜色，例如“蓝”的颜色是？目前，这一测试方法已有共享APP（Stroop Test，图2），可以免费应用。

研究发现，以PHES测试为金标准，Stroop测试OffTime+OnTime＞190秒为阈值诊断CHE的AUROC为0.91（95%CI：0.86~0.96），敏感性、特异性分别达89.1%和82.1%⁷。Stroop测试的优势为容易操作，不依赖于专门的人员，可以实现受试者自我检测。

这个指标是否适合中国人群？上海长征医院谢渭芬教授团队开展了一项相关研究，来探讨中国人Stroop测试的正常参考值范围及影响因素。研究者首先在健康志愿者中进行测试，建立了中国人的正常参考值。随后，上海长征医院谢渭芬教授团队与北京大学人民医院刘玉兰教授团队联合开展了一项研究，证明了OffTime+OnTime≥187秒作为诊断肝硬化CHE的阈值，具有很好的敏感性（86%），但是特异性偏低（59%）⁸。研究者进一步分析数据发现，Stroop测试与PHES的两项指标，即数字连接试验B（NCT-B）和数字符号试验（SDT）联合应用，可以显著提高诊断效能，诊断敏感性可以达到81%，特异性可以达到92%，诊断的准确性率达到87.5%⁹。研究者对这一联合测试法在多中心研究中进行了验证，联合测试法的诊断敏感性可以达到97%，特异性达到79%，准确性也可以达到87%⁹。

神经生理学检测主要包括临床闪烁频率（critical flicker frequency，CFF）、脑电图（EEG）和诱发电位（EPs）的检测。与心理智能检测比较，神经生理学的检测更客观，且不受年龄和教育的影响，患者无需训练；但神经生理学检测的诊断敏感性不及心理智能检测，同时需要复杂的仪器设备。所以临床上神经生理学检测的使用并不广泛，更多用于研究。

目前还有一些生理学的检测方法正处于研究中，包括无线的头戴式脑电图记录仪。除此外，近年CT、MRI等影像学技术，特别是功能磁共振在肝性脑病的诊断中也有应用，有很大的发展潜力，但是对于CHE的诊断价值究竟如何，目前临床的数据仍然不充分。

总之，目前对于MHE/CHE的诊断尚无公认的标准检测方法，联合检测确实可以提高诊断准确率。

肝性脑病治疗需要遵循以下原则：⑴去除诱因，90%患者仅仅去除诱因就可控制肝性脑病；⑵减少肠道毒物的生成和吸收；⑶促进有害物质的代谢和清除；⑷适当的营养支持；⑸根据类型、诱因和疾病程度制订个体化治疗方案。个体化治疗方案在CHE的治疗尤其重要。

肝性脑病治疗常用药物包括乳果糖、利福昔明，天门冬氨酸-鸟氨酸，支链氨基酸，调节神经递质的药物和微生态制剂以及其他的药物例如精氨酸等等。

目前所有的指南都没有推荐对所有的MHE/CHE进行治疗，原因是诊断困难、疗程不确定、性价比欠佳。因此，临床需要根据具体情况对MHE/CHE患者进行个体化诊治。

过去传统观念认为肝性脑病患者应该限制蛋白质摄入，但现在新的观点认为更多过长时间的限制蛋白质的摄入会导致营养不良。目前推荐适度蛋白质摄入，但是需注意营养摄入应该平均分布在整个白天，同时提倡夜间的加餐，另外还要注意补充支链氨基酸。

肠道微生态失衡是目前肝病领域研究的一个热点。Ahluwalia等¹⁰的研究发现，肝性脑病的患者较无肝性脑病的肝硬化患者，以及正常人会出现更严重的菌群失调，有肝性脑病病史的患者较正常对照及无肝性脑病病史者粪便葡萄球菌科、肠球菌科、紫单胞菌科、乳杆菌科丰度升高。同时研究还发现，菌群失调的状况和临床表现密切相关；粪便菌属与肝硬化患者血氨及磁共振波谱表现相关；不同菌属与不同类型脑功能障碍相关。

Dhiman等¹¹的研究发现，益生菌可以显著地降低肝性脑病发生的风险和住院风险，由于安全性好，益生菌已成为一个值得在CHE治疗领域研究的药物。

利福昔明是一种肠道不吸收的抗生素，其在肠道浓聚，选择性作用于肠道，具有肠道微生态调节作用。Xu等的研究证明，利福昔明治疗后乳酸杆菌（益生菌）显著增加，而梭菌科（难辨梭状芽孢杆菌）、丹毒丝菌、消化链球菌分节丝状菌显著降低¹²。另外，利福昔明可以显著抑制肠道炎症因子释放，发挥保护细胞的功能。

多项研究已经证实利福昔明治疗肝性脑病安全有效。同时，研究发现，利福昔明联合乳果糖治疗显性肝性脑病优于单用乳果糖，其可显著改善轻微肝性脑病患者的生活质量，较传统抗生素耐药率和副作用明显减少¹³。2005年，FDA批准利福昔明用于肝性脑病的治疗，推荐的治疗剂量一般为1200 mg/d，目前利福昔明已被指南推荐作为治疗肝性脑病的一线药物。利福昔明在治疗CHE的过程中，伴随肠道微生态的改善，是目前CHE的较有效的治疗药物¹³。

上海长征医院谢渭芬教授团队研究了利福昔明在肝硬化中的作用，前期的剂量探索试验发现，低剂量（1200mg/d）利福昔明和高剂量（1800mg/d）利福昔明可以同样有效改善肝硬化患者凝血酶原时间、内毒素血症和肠道微生态。接下来他们开展了一个多中心的临床研究，在全国8个中心一共纳入了200例患者，结果发现利福昔明可以显著地降低肝硬化并发症的发生率，其中包括肝性脑病的发生率，也能够降低肝功能比较差的Child-Pugh C级患者的死亡率。

除了利福昔明以外，粪菌移植也可以通过改善微生态来改善肝硬化肝性脑病。

总之，目前CHE的诊断仍然非常困难，现有方法在中国的可行性尚需明确，应继续探讨寻找适合我国人群的简单可行的诊断方法。去除诱因是肝性脑病的基础治疗，营养支持需得到重视。乳果糖、利福昔明是肝性脑病的一线治疗药物。对于MHE/CHE患者，治疗的适应证、现有药物在我国人群的剂量、用法、疗程尚待明确。MHE/CHE患者治疗应采用个体化方案。