大连新靶点，新时代丨靶向IL12/23治疗IBD — 长期
2021-11-19 有人浏览 未知新靶点，新时代丨靶向IL12/23治疗IBD — 长期维持篇
炎症性肠病（IBD）是一种慢性炎症性疾病，包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）。近年来IBD发病率明显提升，已成为消化系统常见病。现有治疗手段尽管能很好的改善IBD患者的临床症状，但长期维持疗效仍不能令人满意，随着病情的反复和进展，部分患者甚至出现肛瘘、肠穿孔等并发症并需要手术。因此对维持期长期疗效的追求使得新靶点的研发方兴未艾，IL-12和IL-23在包括IBD等自身免疫性疾病中发挥关键作用，抗IL-12和IL-23的生物制剂的临床疗效也被大量研究所报导。2019年10月欧洲消化疾病周（UEGW 2019）及美国胃肠病学会年会（ACG 2019）也更新了抗IL-12/23的生物制剂治疗IBD的长期疗效。
乌司奴单抗是全球首个全人源“双靶向”拮抗IL-12和IL-23的生物制剂，可快速改善临床症状（+），同时可从信号通路上游抑制多种效应T细胞的分化，防止疾病表型转移，从而长期维持疗效。
乌司奴单抗治疗CD的全球III期临床包含一项为期44周的维持缓解试验（IM-UNITI）1，44周后接受乌司奴单抗治疗的患者将进入长期随访阶段。IM-UNITI结果显示，44周时乌司奴单抗组（包括每12周一次皮下注射组，q12w或每8周一次皮下注射组，q8w）的临床缓解率显著高于安慰剂组（53.1%，48.8%和35.9%，P均< 0.05）2（图1）。
图1 乌司奴单抗治疗第44周时临床缓解率显著高于安慰剂组
长期随访数据显示，乌司奴单抗（q12w或q8w）治疗的3年临床缓解率可达61.9%和69.5%3（图2）。
图2 乌司奴单抗治疗CD维持临床缓解至152周
加拿大一项纳入167例CD患者的回顾性队列研究显示，乌司奴单抗治疗CD3个月，临床应答和临床缓解率为38.9％和15.0％；治疗12个月临床应答率为59.5％、临床缓解率达27.9％；内镜或放射学缓解率在12个月时可达55.8％（图3）。多项真实世界研究显示乌司奴单抗治疗CD具有良好的长期维持疗效4。
图3 乌司奴单抗治疗CD的长期维持临床应答和缓解结果
乌司奴单抗治疗中重度UC的全球III期临床长期拓展试验（UNIFI-LTE）结果显示，第92周时乌司奴单抗q8w和q12w组的临床缓解率达83.2%和78.8%，无激素临床缓解率为64.3%和63.8%5。
近期的国际会议中（UEGW 2019 和ACG 2019）IL-23靶点也是关注的热点。Risankizumab（抗IL-23 p19单抗）治疗CD的II期研究52周时临床缓解率达76.2%（600mg组）6，其3年的长期随访结果显示72.5%的患者生活质量评分得到了缓解提升。IL-23抑制剂Mirikizumab治疗UC的II期研究一年的随访结果显示，46.8%患者（200mg，q4w）达到临床缓解7，UEGW 2019更新了52周的结果，mirikizumab也显著提高患者生活质量；在银屑病领域显示突出疗效的IL-23抑制剂Guselkumab治疗CD和UC的临床研究也正在招募中，多项研究显示IL-23抑制剂治疗IBD有良好的长期的维持疗效。
大量研究表明抗IL-12/23单抗在IBD领域中的疗效，能够快速改善病情，降低炎症水平，可早期阻断疾病进展，同时可以长期维持缓解，改善患者的生活质量。2018年ACG指南已推荐乌司奴单抗作为中重度CD治疗的一线用药8。随着乌司奴单抗的即将到来，将会开启IBD治疗的白介素靶点新时代，其长期维持疗效将会改善IBD患者的长期预后并改变疾病进程。
中山大学附属第一医院陈旻湖教授
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