直肠神经内分泌瘤预后评估：肿瘤直径大小等的影响
神经内分泌肿瘤(neuroendocrine neoplasm，NEN)是一种起源于弥漫性神经内分泌系统的异质性恶性肿瘤，主要发生在消化系统和呼吸系统。美国监测、流行病学与最终结果(surveillance，epidemiology，and end results，SEER)数据库1973年至2012年数据显示，NEN发病率呈明显上升趋势，2012年发病率为6.98/10万。美国直肠神经内分泌肿瘤(rectal neuroendocrine neoplasm，r-NEN)患病率最高(1.04/10万)，仅次于小肠NEN。r-NEN在局限性的NEN中占比最高(81.7%)，患者5年生存率也最高(88.3%)。
内镜在r-NEN的诊治中起重要作用，肠镜筛查的发现率为0.17%。r-NEN在内镜下表现为黄色多形体或扁平环形病变，可能有中央凹陷或溃疡。r-NEN的发病率与年龄、乙醇和低密度脂蛋白水平呈正相关，且好发于男性。目前，r-NEN首选手术治疗，肿瘤最大径<1 cm且未侵犯固有肌层的r-NEN淋巴血管侵犯和远处转移率都很低，内镜下局部切除常被认为创伤小且安全。但是对于肿瘤最大径为1～2 cm的肿瘤，因侵犯固有肌层，发生区域淋巴结和远处转移的可能性升高，是否适宜行局部切除术尚无定论。本研究分析了肿瘤最大径为1～2 cm r-NEN患者的临床病理特征、不同术式患者的临床病理特征和预后，以及影响患者预后的因素。
研究如何开展的？
一、研究对象
运用SEER*Stat 8.3.5软件从美国SEER数据库提取符合要求的患者资料。纳入标准：SEER数据库中1988年至2015年病理明确为r-NEN或直肠类癌(ICO-D-3组织学代码8246/8240)的患者，肿瘤最大径≤2 cm。排除标准：①肿瘤分级情况未知或分级为G4级；②淋巴结或远处转移情况未知；③未行手术治疗或手术治疗情况未知；④生存状态未知。最终纳入病理学资料、临床特征资料和随访资料完整的患者2169例，肿瘤最大径<1 cm和1～2 cm的r-NEN患者分别为1831例和338例。本研究通过医院伦理委员会审核批准，研究开始前已与SEER数据库方签署数据研究和发表协议，获得数据库资料使用资格。
根据美国SEER数据库中"RX Summ-Surg Prim Site (1998＋)"变量和相关代码，局部切除术式包括：①12电灼(包括使用热钳来破坏肿瘤)；②20局部肿瘤切除；③26活组织检查切除；④27息肉切除术；⑤21光动力学治疗联合20、26、27中任意一种；⑥22电灼联合20、26、27中任意一种；⑦23冷冻联合20、26、27中任意一种；⑧24激光消融联合20、26、27中任意一种；⑨25激光切除；⑩28刮除和电灼。根治性切除术式包括：①30楔形或节段切除术、部分切除术，包括但不局限于前切除术、哈特曼术、低位前切除术、经会阴直肠乙状结肠切除术、全直肠系膜切除术；②40结肠-肛门吻合术；③50全直肠切除术，包括但不限于Miles术；④60全直肠结肠切除术；⑤70直肠切除术或直肠结肠切除术，切除与其他器官的连续性，盆腔脏器切除术。
二、诊断标准和r-NEN分级
肿瘤分期采用第8版美国癌症联合会(American Joint Committee on Cancer，AJCC)TNM分期标准，对肿瘤AJCC分期不完善的患者，结合其协同分期(collaborative stage)编码明确分期。根据SEER组织学分级信息将病例分为分化良好(G1级)、中度分化(G2级)和分化差(G3级)。
三、观察指标
首先分别选取肿瘤最大径<1 cm和1～2 cm的r-NEN患者，比较其临床病理特征和预后的差异。再选取肿瘤最大径为1～2 cm的r-NEN患者，根据治疗术式分为局部切除术组和根治性切除术组，行倾向性评分匹配(propensity score matching，PSM)，分析其临床病理特征的差异，协变量赋值数据包括年龄、性别、肿瘤分级、T分期、淋巴结转移、远处转移和肿瘤最大径。最后纳入肿瘤最大径为1～2 cm r-NEN患者的年龄、性别、肿瘤分级、肿瘤分期、T分期、淋巴结和远处转移情况、手术方式、生存时长、生存状态等变量，分析其临床病理特征与患者生存期的关系。主要观察指标为患者生存期。肿瘤生存时间为自诊断日期起至死亡或末次随访日期的时间间隔，末次随访日期为2015年12月31日。定义死亡为终点事件，末次随访日期仍然存活患者为删失数据。
研究得出了什么结果？
一、肿瘤最大径<1 cm较1～2 cm的r-NEN患者的临床病理特征
肿瘤最大径<1 cm和1～2 cm r-NEN患者年龄比较[(55.0±11.0)岁比(56.3±11.3)岁]差异无统计学意义(t＝-1.953，P=0.051)。肿瘤最大径<1 cm和1～2 cm r-NEN患者性别构成比差异无统计学意义(χ2＝0.608，P=0.436)；肿瘤最大径<1 cm比1～2 cm r-NEN患者肿瘤分级更低，差异有统计学意义(χ2=7.120，P=0.023)；肿瘤最大径<1 cm肿瘤分期和T分期均早于肿瘤最大径1～2 cm的患者，淋巴结转移率和远处转移率均低于肿瘤最大径1～2 cm的患者，采用局部切除术患者的比例高于肿瘤最大径1～2 cm的患者，差异均有统计学意义(χ2=144.728、86.296、133.096、42.842、52.048，P均<0.01)。
二、不同术式的肿瘤最大径1～2 cm r-NEN临床病理特征
PSM前，局部切除术组患者肿瘤最大径小于根治性切除术组，差异有统计学意义(t=－4.130，P<0.01)；不同术式的肿瘤最大径1～2 cm r-NEN患者肿瘤分级、肿瘤分期、T分期和淋巴结转移比较差异均有统计学意义(χ2=11.296、80.924、39.465、94.582，P均<0.01)，肿瘤分级为G1或G2级、肿瘤分期Ⅰ或Ⅱ期、T1或T2期、无淋巴结转移的患者多采用局部切除术，肿瘤分级为G3级、肿瘤Ⅲ期、T3期、有淋巴结转移的患者多采用根治性切除术。PSM后，局部切除术组和根治性切除术组各项临床病理特征比较差异均无统计学意义(P均>0.05)。
三、影响rNET患者预后的影响因素
Kaplan-Meier生存分析显示，肿瘤最大径<1 cm的rNEN患者预后优于1～2 cm r-NEN患者，差异有统计学意义(χ2=11.590，P=0.001)。肿瘤最大径1～2 cm r-NEN患者Kaplan-Meier生存分析显示，年龄、肿瘤分级、T分期、肿瘤大小、手术方式对生存预后有影响(χ2=91.638、13.784、26.286、12.796、4.326，P均<0.05)；性别和淋巴结转移对生存预后的影响差异无统计学意义(χ2=14.103、5.335，P均>0.05)。见表3，Cox多元回归分析发现，患者年龄是影响肿瘤最大径1～2 cm r-NEN患者预后生存的独立影响因素[风险比(hazard ratio，HR)为1.112，95%CI：1.060～1.167，P<0.01]；肿瘤大小、肿瘤分级、T分期、远处转移、手术方式均不是影响患者预后的独立影响因素(P均>0.05)。
PSM后肿瘤最大径1～2 cm的r-NEN患者Kaplan-Meier生存分析发现，年龄和肿瘤分级对生存预后有影响(χ2=6.837、10.852，P=0.009、0.004)；性别、肿瘤分期、T分期、淋巴结转移、远处转移、肿瘤大小和手术方式对生存预后的影响差异无统计学意义(P均>0.05)。Cox多元回归分析发现患者年龄(HR值为1.110，95%CI：1.040～1.184，P=0.002)是影响肿瘤最大径1～2 cm r-NEN患者生存预后的独立影响因素，而肿瘤分级对患者生存预后的影响无统计学意义(HR值为1.404，95%CI：0.594～3.318, P=0.439)。
对无淋巴结和远处转移的亚组进行Kaplan-Meier单因素生存分析和Cox多元回归分析。Kaplan-Meier单因素生存分析发现，年龄、肿瘤分级、T分期、手术方式和肿瘤大小对该亚组患者的生存预后有影响，差异均有统计学意义(χ2=75.078、13.552、24.887、12.051、14.491，P均<0.01)。Cox多元回归分析发现，年龄(HR值为1.101，95%CI：1.042～1.162)和手术方式(HR值为3.128，95%CI：1.003～9.754)对该亚组患者生存预后的影响有统计学意义(P=0.001、0.049)，随年龄增加，行根治性手术者死亡风险上升。
研究结果给我们什么提示？
我国r-NEN检出率逐年升高，仅次于胰腺NEN，居第2位，多在内镜检查中偶然发现，尤其是<1 cm的病灶，对于<1 cm、分化较好的病灶，由于其淋巴血管侵犯、转移率极低，目前指南推荐以内镜下治疗为主。肿瘤最大径1～2 cm的r-NEN淋巴结和远处脏器转移率均有所升高，因此内镜下治疗有一定局限性，但内镜治疗与手术治疗对其预后影响的差异目前仍鲜有报道。
研究发现，r-NEN患者随着肿瘤最大径的增大，淋巴结转移和远处脏器转移率明显升高，而肿瘤最大径<1.6 cm、局限于黏膜下层且无淋巴结或远处转移的r-NEN患者预后较好。McConnell分析了SEER数据库1988年至2012年r-NEN患者的数据，发现肿瘤最大径与淋巴结转移和远处转移率呈正相关，肿瘤最大径>1 cm r-NEN患者可以从肿瘤局部切除术中获益。随着超声内镜、内镜下黏膜切除术、内镜黏膜下剥离术等技术的日趋成熟，内镜下胃肠道NEN肿瘤局部切除治疗的优势越来越突出。然而，关于胃肠道NEN内镜下局部切除的适应证仍未完全确定，尤其是肿瘤最大径1～2 cm的NEN患者。Chen等对胃肠道NEN患者内镜下治疗效果和预后进行分析发现，采用内镜黏膜下剥离术对≤3.5 cm的病灶均可进行整块切除和完整切除，且在随访期间未出现新发转移灶。本研究发现肿瘤最大径<1 cm r-NEN患者肿瘤分级、肿瘤分期、T分期、淋巴结转移率和远处转移率均明显低于肿瘤最大径1～2 cm者，前者采用局部切除术(包括内镜下治疗、电灼、局部肿瘤切除、活组织检查切除等)的患者比例明显高于后者，Kaplan-Meier分析显示肿瘤最大径<1 cm者的预后明显优于肿瘤最大径1～2 cm者。
Fields等等分析了美国国家癌症中心数据库肿瘤最大径1～2 cm且未发生远处转移的321例r-NEN患者，发现局部切除组与根治性切除组患者生存预后的差异无统计学意义，切缘和淋巴结清扫不影响预后。考虑局部切除术组与根治性切除术组患者的临床病理特征和样本量差异较大，治疗前危险因素存在差异，导致组间协变量难以平衡，故采用PSM控制偏倚。本研究发现局部切除术组肿瘤最大径、肿瘤分级、肿瘤分期、T分期、淋巴结转移均优于根治性切除组。分析影响肿瘤最大径1～2 cm r-NEN患者的预后因素发现，年龄是肿瘤最大径1～2 cm患者生存预后的独立影响因素，手术方式对生存预后无明显影响。选取年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤分级、T分期、淋巴结转移、远处转移为协变量，对校正后数据分析，得出同样结果。Shigeta等对病变限于局部的肿瘤患者进行随访观察，研究发现手术方式不影响患者预后。因此对无淋巴结或远处转移的亚组患者进行预后分析，发现年龄和手术方式是无淋巴结或远处转移的r-NEN患者生存预后的独立影响因素，局部切除患者预后明显优于根治性切除患者。本研究存在一定局限性，如未排除患者所患其他良恶性肿瘤的影响；为保证数据的完整性，删除了较多样本，可能对结果造成影响。
来源：中华消化杂志, 2019,39(8)
作者：刘敏, 李晓林, 田野, 柏建安, 胡平, 汤琪云 南京医科大学第一附属医院老年消化科
转自：消化科空间
