大连从《亚洲胃肠间质瘤诊疗专家共识》探究中

胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是消化道最常见的间叶源性肿瘤，酪氨酸激酶受体抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）在GIST中取得的巨大成功推动其成为精准医疗时代肿瘤靶向治疗的经典模型。GIST以其独特的发病机制和对靶向治疗的良好疗效吸引了国内外大量研究者的关注，相应地，GIST的多学科诊疗和全程化科学管理也成为临床医师关切的热点之一。

近年来，国际和国内相继有多个GIST诊疗专家共识推出，并根据最新的循证医学证据加以不断更新调整。国际上，美国国立综合癌症网络（National-Comprehensive Cancer Network，NCCN）每年发布的GIST诊疗指南被整合在《软组织肉瘤临床实践指南》中；目前已经更新至2019年第二版；欧洲肿瘤内 科 学 会（European Society for Medical Oncology，ESMO）也在2018年对GIST诊疗实践指南加以更新；这两个指南（本文统称为《欧美共识》）是目前欧美最重要的GIST诊疗实践指南，也是指导全球GIST临床工作的最重要的文献纲要。但是由于东西方在人种、环境、饮食习惯及疾病谱、尤其是肿瘤谱和医疗模式存在较大差异，欧美推行的诊疗指南或共识往往并不能很好地契合东方人群。2017年，中国临床肿瘤学会GIST专业委员会对《中国GIST诊断与治疗专家共识》做了适时更新；2018年，中国医师协会外科医师分会GIST诊疗专业委员会和中华医学会外科学分会胃肠外科学组也推出了《GIST规范化外科治疗中国专家共识2018版》。这两个共识是目前规范我国GIST临床诊疗的重要文件和指导文献，得到临床医师的普遍重视和引用。放眼亚洲，日本、韩国及中国台湾地区均结合自身临床实践推出了各自的GIST诊疗专家共识。值得一提的是，目前上述国家和地区都已经推出了各自专家共识的英文版；2017版的《中国GIST诊断与治疗专家共识》（《中国共识》）也是该共识的首个英文版本。这对加强国际间对话和交流合作起到了重要的促进作用。2016年，为了更好地指导亚洲GIST临床实践，上述国家地区的GIST专家共同制定了第一版的《亚洲GIST诊疗专家共识》（《亚洲共识》）。

诊疗专家共识是特定疾病领域专家对于该疾病诊疗达成的共识性意见，也成为指导该国家和地区医疗行业临床实践行为的重要标尺。不同专家共识中，对特定问题的意见碰撞，也往往提示该问题是值得探讨、有待研究、甚至开展跨区域合作研究的方向。本文拟以探究《中国共识》与《亚洲共识》的“异”、“同”之处为切入点，以期提高认识、弥合差距，探寻未来合作的线索。

从专家共识的整体框架上来看，《中国共识》与《亚洲共识》基本一致，均包括GIST的病理诊断、GIST的外科和药物治疗。在GIST病理诊断中，均涵盖了GIST的形态学和免疫组织化学（免疫组化）、GIST的分子检测、GIST的危险度评估和规范的GIST病理报告；GIST的外科治疗中，包括了GIST的活检、手术指征、手术原则及具体操作规范（如切缘、淋巴结清扫及腹腔镜技术）；GIST的药物治疗中，涵盖了GIST的术前治疗、辅助治疗和晚期GIST的一线、二线、三线治疗以及疾病进展后的处理及药物治疗的影像学疗效评估。

在上述章节的大部分内容中，《中国共识》与《亚洲共识》本质上并没有太大差异，这也是因为两者共同基于的是现有的循证医学证据，从这点上来说，《亚洲共识》具有较好的普适性，可以用于指导亚洲国家的GIST临床诊疗工作，也为亚洲各国专家的共同交流平台提供了良好的对话基础。

在一些章节，《中国共识》与《亚洲共识》存在一定的差异：在部分内容中，两者进行了不同的推荐，也有部分内容仅出现在其中一者中。除此以外，也有部分章节出现了两者篇幅的较大差异，反映出共识制定者的关注和侧重点并不完全一致。

1. GIST病理诊断侧重点不同：相较于《亚洲共识》，《中国共识》增加了对GIST病理标本的处理要求及靶向药物治疗后的病理学评估。GIST病理标本的处理，尤其是离体后及时固定，对于后续的病理评估及科学研究至关重要。《中国共识》中有一定篇幅对此加以介绍，而无论是《亚洲共识》还是《欧美共识》都没有这方面描述。由此可以看出，欧美国家或日本、韩国对于标本的处理已经相对规范，而无需普及基本知识。从笔者国外医院参访的经验来看，国外标本离体后往往即刻由专人予以处理，甚至手术室内设有病理科第一时间予以快速诊断；而国内往往忽视标本的及时处理，甚至在手术结束由主刀医师向家属展示标本后再予以固定，这样虽对标本的病理诊断影响不至于太大，但对于科研目的留取的标本质量会有一定影响。

《中国共识》另一个增加的内容，是靶向药物治疗后GIST的病理学评估，这是2017版较2013版更新的内容。随着靶向药物应用的普及，越来越多的接受术前靶向药物治疗的GIST患者接受手术治疗，接受过靶向药物治疗的GIST在病理形态学上有特定的特征，如细胞数目显著减少，间质胶原样变性和组织细胞反应等。对GIST的靶向药物治疗后组织学评效，有助于全面评估靶向药物疗效，因此这是《中国共识》的亮点之一。笔者认为，其背后的原因之一在于与日本、韩国相比，我国GIST诊断时病期相对较晚，需要接受术前靶向药物治疗的病例更多。这一现状与我国与日本、韩国在早期胃癌比例上存在显著不同是类似的，也决定了我国GIST病例特点及其存在的差异。随着接受靶向药物治疗的GIST数量日益增加，将有越来越多的GIST患者在靶向药物耐药后接受手术。笔者在与日本、韩国专家交流时也发现，不少专家对《亚洲共识》未来进行更新时是否应增加这一部分内容持肯定态度。

《中国共识》病理方面的另一亮点在于GIST诊断流程、尤其是野生型GIST的诊断，整个病理诊断流程图一目了然，层次清晰，逻辑性强，使疑难复杂GIST的鉴别诊断清晰明了，极大地降低了临床病理医师的工作难度和开拓了临床医师的诊断思路。2017版《中国共识》对GIST诊断流程进行了较详细的阐述，综合了CD117和DOG1的免疫组化染色，KIT和PDGFRA基因的突变检测，以及SDHB免疫组化染色等手段对胃肠道间叶来源肿瘤进行鉴别诊断。与之相较，《亚洲共识》的诊断流程图相对简单，把缺乏CD117和DOG1阴性、KIT和PDGFRA基因无突变者归为非GIST，并没有引入SDHB免疫组化的应用，如此会带来部分属于野生型GIST的误诊。《中国共识》中以较大篇幅介绍了野生型GIST的分类，分别介绍了SDH缺陷型GIST、BRAF突变GIST、NF1相关GIST、K/N-RAS突变GIST和四重野生型GIST等，并配以树状图方便读者理解。而《亚洲共识》对于野生型GIST仅以极少文字加以介绍。

《中国共识》和《亚洲共识》都推荐以2008版美国 国 立 卫 生 研 究 院（National Institute of Health，NIH）危险度分级标准进行GIST的危险度评估，并都对其他危险度评估方法（如AFIP法、列线图法和热图法）加以介绍。差异之处在于，《中国共识》对2008版NIH危险度分级法进行一处微调，以弥补该分级法的不足，使该危险度分级可以涵盖所有GIST分级的可能。另外在核分裂像计数手段上，《中国共识》推荐以更符合国际发展趋势的5 mm²替代原先使用的50高倍视野（HPF）作为计数单位，而《亚洲共识》仍以50 HPF作为计数单位。

近年来，二代测序及液体活检技术开始兴起，并在包括GIST在内的各种肿瘤的诊治中发挥越来越重要的作用。GIST由于发病机制相对明确，分子改变相对单一，故开展二代测序及液体活检技术相对其他肿瘤理论上存在一定优势。已有部分研究结果显示了上述技术在GIST耐药的早期检测中的良好前景。但仍有待于进一步验证该技术的成熟性。《亚洲共识》并没有对二代测序与液体活检加以介绍，《中国共识》对此加以简单介绍并推荐可探索性开展，为今后在该领域开展前瞻性研究预留了遐想的空间。

2. GIST手术治疗的差别体现在微创领域：《中国共识》与《亚洲共识》在GIST手术治疗的一些基本问题上（如手术适应证和手术原则）基本保持一致，但是在微创技术、尤其是内镜技术在GIST治疗中的应用上，两者存在一定差异。关于腹腔镜技术在GIST治疗中的应用，《亚洲共识》持谨慎态度，指出腹腔镜手术可用于适宜部位（favorable location）的小GIST，具体来说，“ 适宜部位”包括胃前壁或大弯侧、空肠及回肠；而在《中国共识》中，把《亚洲共识》关于腹腔镜手术的适应证中一些相对模糊的概念加以细化或量化：把“小GIST”量化为<5 cm；把适宜部位细化表述为胃体及胃底大弯侧或前壁；指出腹腔镜技术在小肠GIST中应用的价值主要在于定位病灶；指出直肠上段小GIST同样可以考虑通过腹腔镜进行切除。

《中国共识》中有一段关于GIST内镜治疗的表述，即由于GIST不同于上皮源性肿瘤，起源于固有肌层，内镜下治疗有一定难度，出血、穿孔或切除不完整的风险相对较大，因此指出，目前不推荐在GIST中常规开展内镜治疗。而在《亚洲共识》中并没有关于内镜治疗的内容。值得一提的是，《中国共识》中增加内镜治疗这部分内容的背景，是与我国的临床现状有关。在我国，随着内镜下微创治疗技术的迅速发展，越来越多的GIST接受了内镜下治疗，我国学者也在这一领域积累了一定的经验，发表了一定数量的报道，但是由于尚缺乏高级别的循证医学证据及长期的肿瘤学安全性数据，GIST的内镜治疗尚未被业界接受。但是在《中国共识》进行2018版编写时，由于纳入了GIST领域经验丰富的内镜医师共同参与撰写，GIST内镜治疗的适应证较前有了一定程度的拓展，反映出GIST的内镜治疗在我国的临床需求和发展趋势。

3. GIST药物治疗推荐程度的不同：《中国共识》在2017版更新时，在GIST药物治疗方面做出的一点重要更新，是对中危GIST的辅助治疗时限加以调整，即对于胃来源的中危GIST患者建议辅助治疗1年，对非胃来源的中危GIST患者建议辅助治疗3年。另一点更新是基因型对于辅助治疗的指导，《中国共识》指出，虽然第9外显子及野生型的辅助治疗获益证据不足，但基因型不能作为辅助治疗的强烈依据，即只根据危险度分级决定是否需要辅助治疗。而《亚洲共识》则指出，中危GIST辅助治疗的获益证据不足，推荐根据SSGXVIII研究的入组标准（NIH2002版危险度分级高复发风险+肿瘤破裂），选择适合开展辅助治疗人群。关于基因分型对于辅助治疗决策的影响，《亚洲共识》推荐基因分型用于原发耐药类型PDGFRAD842V的筛选，但是对野生型GIST是否应开展辅助治疗，并未达成共识。

《中国共识》在2017版更新时，对于GIST药物治疗方面做出的另一点调整，是一线药物进展后的二线治疗推荐顺序，即将二线治疗中换用二线药物舒尼替尼的推荐顺序前移至伊马替尼加量之前。而《亚洲共识》则仍为“伊马替尼加量或换用舒尼替尼”。除了基于的循证医学证据有所不同，药物加量的耐受性和卫生经济学考量可能也是导致两个共识在此处有一定不同的原因。

《中国共识》和《亚洲共识》在GIST术前治疗方面的推荐有所不同。《中国共识》建议术前治疗在术前1~2周停用伊马替尼；而《亚洲共识》则提出，如果伊马替尼治疗无明显不良反应者无需术前停药。根据笔者经验，术前靶向药物停药对于减轻胃肠道组织水肿和提高吻合安全性方面还是有一定积极作用的，因此停药的推荐是合理可取的。关于接受过术前治疗并获得R0切除的GIST患者，术后辅助治疗时限，《中国共识》及《亚洲共识》均指出，应根据术前治疗前的危险度加以评价复发风险。但《中国共识》推荐根据该危险度进行辅助治疗（高危患者术后至少辅助治疗3年）；而《亚洲共识》则推荐，根据术前治疗时长决定术后辅助治疗时长，总治疗时限至少3年。

此外，在术前治疗方面，《亚洲共识》强调早期评效的重要性，推荐术前治疗1个月后通过CT或PET-CT评效，以避免原发耐药导致的疾病快速进展。《中国共识》则推荐术前治疗期间每2~3个月进行影像学评效。

《亚洲共识》的制定是由日本、韩国GIST研究领域的专家牵头开展的，将《中国共识》与《亚洲共识》进行横向比较的同时，将中、日、韩各国GIST共识的历史版本进行纵向比较，可以一探我国与日本、韩国在GIST诊疗理念、临床实践与临床研究、乃至整个医疗体系上的异同。

1. 谨慎规范的治疗理念：日本、韩国对于新技术、新手术的认可和推广极其严格和慎重，这点尤为体现在对于GIST内镜治疗的谨慎态度上。今年3月，笔者在日本胃癌学会年会期间参与了一个GIST研讨会，参会专家来自中、日、韩等国及其他地区，研讨会的议程之一是讨论现有《亚洲共识》的不足及拟更新点。与会专家对于内镜治疗在GIST中的应用问题存在较大分歧，日本、韩国的专家总体上对于内镜技术用于GIST的治疗持谨慎、甚至质疑的态度。近年来，内镜技术在我国发展迅速，尤其是一些大的著名内镜中心，其内镜治疗水平（无论是难度还是成功率）在国际上处于领先地位，在国际学术期刊报道了不少回顾性研究成果。但是，即使是在我国国内，对于内镜技术用于治疗GIST的适应证及其短期和长期安全性的争议也是始终存在、甚至是极为激烈的。内镜治疗的不适当开展，尤其是不恰当地广泛推广，轻则会导致出现治疗的短期并发症（出血、穿孔、漏），重则会导致肿瘤复发、转移甚至广泛播散。然而值得注意的是，《中国消化道黏膜下肿瘤内镜诊治专家共识（2018版）》则认为，“ 对于胃黏膜下肿物（包括GIST），无淋巴结转移或淋巴结转移风险极低、采用内镜技术可以完整切除，残留和复发风险低的病变均适合行内镜切除。有国内学者就内镜治疗是否会导致腹腔播散进行了研究，得出了否定的结论。但是总体而言，国内学者在国际期刊上发表的关于内镜技术治疗GIST的研究大多为回顾性研究，而有长期安全性疗效的数据不多。虽然从这些数据来看，内镜技术治疗GIST安全可行，风险可控，但是目前尚没有良好设计的前瞻性临床研究可资推荐，难以让日、韩等国专家信服。即便是在内镜治疗非常发达的日本，也对来源于非黏膜层的GIST的内镜治疗持保留态度。技术本身是无罪的，但是内镜技术、甚至外科手术本身也是一把双刃剑，不加规范地过度滥用，必有同时伤及医者及患者的潜在可能性。对于一个相对良性、可能伴随终生的小的病变予以过度地干预，这种理念是否值得推广？在这一方面，日、韩等国同道采取了比我们更谨慎的态度是不无其道理的，一如当年日本在早期胃癌内镜治疗上的谨慎和规范。但是我们也应当看到，内镜治疗技术的不断发展，注定了其会在GIST治疗领域占据一席之地。面对目前受到的质疑和争议，我国学者应当负重前行，开展设计严谨的前瞻性临床研究，拿出有信服力的数据，不断优化GIST内镜治疗的流程规范，最终化被动为主动，占据相关领域的制高点。

2. 潜心科学的临床研究：日、韩等国专家在指南共识的制定时，遵循和参考了大量的临床研究结果，整个治疗指南的制定充分体现了多学科的协作。相较于《欧美共识》及《亚洲共识》，《中国共识》做出了一些调整，基于的是临床实践经验或一些单中心回顾性研究（如中危GIST辅助治疗时限），而日、韩等国专家对于低级别循证医学证据用于指导共识指南的制定持谨慎态度，在这背后折射出的是对注册临床研究的重视不同。笔者以“gastrointestinal stromal tumors”检索国际权威临床研究注册网站clinicaltrial.org，韩国的注册研究有26项，我国有19项，日本有11项。从注册数量来看，我国并不落后，但是深究其内在质量，我国的注册研究明显落后于日本和韩国，韩国的26项研究中17项已经完成，日本的11项有9项已经完成，而我国的19项中仅5项完成。近年来，急功近利已经成为我国学术界的一个尴尬的现状，做研究是为了发论文，发论文是为了晋升，浮躁的大环境造成了学者对待科学研究的短视，而对待科学研究的短视进一步破坏了整个学术界的可持续发展，这样的循环造成的恶果已经体现——研究水平低，研究成果临床价值差，甚至学术不端时有浮现。在这一方面，我国学者确实需要向日、韩等国同道学习，迎头赶上。具体来说就是从临床问题出发，潜心开展良好设计的注册临床研究，既然选择做了就要抛弃一切杂念把研究做好。可喜的是，我国已经注意到这方面与国际上的差距，近年来从国家层面开始大力推进临床研究的开展，相信假以时日，我国与日本、韩国等国间的差距将不断缩小，尤其对于GIST这个开展研究时间相对较短的疾病，将有可能比胃癌或肠癌更早达到这一目标。

21世纪的世界大环境既是充满竞争、又是协同合作的，其中合作共赢是主旋律，在医学科学领域同样如此。医务工作者和研究者只有秉持开放与合作的态度，才能不断推进学科的发展和进步。中、日、韩三国同处东亚地区，从人种的遗传学和生物学背景、到生活习惯和社会环境、再到医疗制度和科研模式，都有一定的共性，与西方国家有显著的差异，要开展GIST领域的国际化合作，中、日、韩三国之间的合作研究是一个很好的切入点。正如前述所分析的不同共识之间存在的“异”、“同”之处，往往就是值得开展合作研究的“点”。除此之外，对部分临床问题由于缺乏高水平的循证医学证据，共识尚未给出明确的推荐，这些临床问题也是另一合作研究的方向。根据以上思路，我们不妨一窥未来GIST领域的国际化合作研究方向。

1. GIST的手术治疗：手术治疗在晚期GIST治疗中的应用价值是一个值得开展合作研究的方向。在靶向药物问世之前，手术是晚期GIST唯一有明确疗效的治疗手段。靶向药物的出现，使外科手术在晚期GIST治疗中的地位退居二线，但是随着靶向药物应用时间的延长，临床上出现了越来越多耐药的患者，如何最大化地利用手术来改善这部分患者的生存与生活质量，是值得每位外科医师思考的问题。在这个问题上，无论是《中国共识》还是《亚洲共识》，都缺乏基于高级别循证医学证据的推荐。但是从《欧美共识》近年的更新来看，外科手术在晚期GIST治疗中的应用有得到重视的趋势。其实国内较早研究GIST的师英强教授早在10年前就敏锐地观察到这一临床问题，并在国内牵头开展了一项多中心随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）临床研究，但是遗憾的是由于入组困难，最后入组例数远低于研究设计而没有取得预期的效果。目前，国内复旦大学附属中山医院沈坤堂教授团队正在对一项伊马替尼治疗后局部进展GIST开展手术治疗的研究进行可行性评估，但是同样面临巨大的困难，需要得到进一步的鼓励和支持。

事实上，即使在全世界范围内，至今还没有真正意义上的晚期GIST手术治疗的RCT研究得到成功，其难度可见一斑。造成这一现象的原因是类似的RCT研究在病例入组、组间偏倚控制、去除混杂因素等多个方面都面临巨大的挑战。回顾性研究、或真实世界研究不失为评价晚期GIST手术治疗的一种可行的替代研究方法，国内外已有不少单中心或多中心的回顾性研究结果发表。但是尚未开展大型的国际多中心研究，围绕这个课题开展合作研究，将是中、日、韩国际合作研究的一个重要方向。由于我国晚期病例基数大，晚期手术开展较多，我国研究者应当在这一合作研究中做出自己的贡献。

2. 伊马替尼血药浓度检测：其对于GIST患者的全程化科学管理具有重要意义。该技术在《中国共识》和《亚洲共识》中都有提及，但并未形成共识性推荐。国内已有不少大的GIST诊疗中心常规开展该项工作，得出了一些初步结论，为未来的合作研究打下了基础。目前，这些中心已经初步达成意向，就血药浓度检测开展前瞻性合作工作。血药浓度检测的合作研究首先要解决的是不同中心、不同实验室的检测方法的统一及检测质量的控制。由于不同人种的体型、体表面积、药物利用度、药代动力学等均有可能存在差异，国内多中心的合作有助于首次拿出大样本中国人群的血药浓度数据，而如果我国研究者有机会参与，甚至主导中、日、韩三国的血药浓度国际合作研究，将能够首次拿出东亚人群的血药浓度数据，进而优化东方人群的靶向药物合理应用。

3. GIST的内镜治疗：从早期胃癌的内镜治疗来看，日本和韩国的内镜诊疗技术已经相当成熟。但是在GIST治疗中，内镜技术应用受限最主要的原因是缺乏可靠的循证医学证据来证明该技术的远期疗效，尤其是肿瘤学安全性方面的考虑。基于此，在短期来看，中、日、韩三国开展GIST内镜治疗的合作研究可能性不大。国内研究者应当首先聚焦于客观评价内镜技术治疗GIST的价值与不足，优化GIST内镜治疗策略，设计严谨的国内多中心临床研究，拿出令人信服的数据，回答国际同道对该技术的质疑。在充分论证该技术的可行性并获得国际认可的基础上，我国研究者或许有望在这一领域牵头开展中、日、韩乃至全球范围的国际多中心合作。

4. GIST的其他相关研究：除了上述研究方向之外，野生型GIST的诊断与治疗、ki-67在GIST病理学评估中的价值、胃GIST的腹腔镜手术以及伊马替尼辅助治疗的时限探索等问题，都是值得开展国际合作的方向。合作的前提是平等对话，平等对话的基础是彼此认可。在医学科学、尤其是临床研究的范畴，基本规则就是质量可控的、可以交互的数据。因此，国内研究者应当首先从重视数据着手，在临床诊疗活动中规范和优化数据采集和保存流程，致力于提高数据质量和可溯源性。在此基础上，努力提高数据的可交互性，为未来的国际合作研究打下基础。

参考文献(略)

本文刊于：中华胃肠外科杂志,2019,22(9):812-819

作者：曹晖 汪明

作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院胃肠外科

来源：中华胃肠外科杂志