青霉素过敏者如何进行幽门螺杆菌根除治疗？
幽门螺杆菌（Hp）感染可导致胃炎、胃和十二指肠溃疡以及胃癌，因此完全根除Hp是治疗相关疾病的首要目标1。但随着耐药率逐年升高，Hp根除治疗面临着挑战。而对于青霉素过敏的患者，由于临床唯一常用且敏感的抗生素——阿莫西林无法使用，其治疗更是面临重大挑战。
青霉素过敏的原因
人群中约有10%对青霉素过敏。青霉素引起过敏与其分子结构有关，进入体内后，其核心结构β－内酰胺环由于化学不稳定性而自发降解，中间产物与蛋白结合后形成的苄基青霉噻唑是引起过敏的最主要的抗原决定簇。随后，青霉噻唑基与多聚赖氨酸载体结合，青霉素分子的其余部分进一步降解，形成的一系列衍生物亦可引起过敏。
青霉素过敏反应分为４型：
Ｉ型为速发型，用药后数分钟到数小时内出现荨麻疹、低血压、支气管痉挛、血管性水肿和过敏性休克；
Ⅱ型为细胞毒型，表现为粒细胞减少、血小板减少、溶血性贫血等，多在用药后72h出现；
Ⅲ型为免疫复合物型，循环免疫复合物在肾脏、关节和皮肤的血管壁沉积引起发热、血管炎、间质性肾炎、关节疼痛和多形红斑，多在用药后3~4周出现；
Ⅳ型为迟发型，多在用药后72h出现，表现为斑丘疹等皮损2。
国际治疗方案
2019年8月发表于Pharmacotherapy的综述提示，无法使用β-内酰胺类药物，Hp根除一线备选治疗方案包括克拉霉素三联疗法[克拉霉素、质子泵抑制剂（PPI）和甲硝唑]和铋剂四联疗法（PPI、铋剂、四环素和甲硝唑）。美国胃肠病协会（ACG）建议在大环内酯类耐药率低（<15％）的地区使用克拉霉素三联疗法14天。对于既往接受过大环内酯类药物治疗的患者或在大环内酯类耐药率较高的国家，铋剂四联疗法是优选根除方案。两项跨国荟萃分析比较铋剂四联疗法和克拉霉素三联疗法（包括阿莫西林），三联方案根除率更低（69%~78％）。一线或二线治疗失败后的治疗选择取决于多种因素，包括治疗史、耐药趋势和患者特异性因素（如抗生素使用史和药物相互作用）。一、二线治疗失败后，左氧氟沙星和利福布汀也可成为青霉素过敏患者的根除治疗选择。然而，耐药性、不良反应和药物相互作用是两种治疗方案的重要考虑因素。与基于利福布汀的疗法相比，基于左氧氟沙星的方案由于耐受性和疗效数据更好而受到青睐。
我国共识推荐方案
我国Hp耐药率较高，且铋剂四联方案已成为标准根除方案。《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》中，我国青霉素过敏者推荐的铋剂四联方案抗菌药物组合见表1。共识推荐的7种铋剂四联方案中，5种方案抗菌药物组合中含有阿莫西林。对于青霉素过敏者可用耐药率低的四环素替代阿莫西林。四环素与甲硝唑或呋喃唑酮的组合方案已得到推荐，与左氧氟沙星的组合也被证实有效。难以获得四环素或四环素有禁忌时，可选择其他抗菌药物组合方案，包括克拉霉素+呋喃唑酮、克拉霉素+甲硝唑和克拉霉素+左氧氟沙星3。
表1 青霉素过敏者推荐的铋剂四联方案抗菌药物组合
方案 | 抗菌药物1 | 抗菌药物2 |
1 | 四环素500 mg，3 次/d或4 次/d | 甲硝唑400 mg，3 次/d或4 次/d |
2 | 四环素500 mg，3 次/d或4 次/d | 呋喃唑酮100 mg，2 次/d |
3 | 四环素500 mg，3 次/d或4 次/d | 左氧氟沙星500 mg，1次/d或200 mg，2 次/d |
4 | 克拉霉素500 mg，2 次/d | 呋喃唑酮100 mg，2 次/d |
5 | 克拉霉素500 mg，2 次/d | 甲硝唑400 mg，3 次/d或4 次/d |
6 | 克拉霉素500 mg，2 次/d | 左氧氟沙星500 mg，1 次/d或200 mg，2 次/d |
注：标准剂量(PPI+铋剂) (2 次/d，餐前半小时口服)+ 2种抗菌药物(餐后口服)。标准剂量PPI为艾司奥美拉唑20 mg、雷贝拉唑10 mg(或20 mg)、奥美拉唑20 mg、兰索拉唑30 mg、泮托拉唑40 mg、艾普拉唑5 mg，以上选一; 标准剂量铋剂为枸橼酸铋钾220 mg(果胶铋标准剂量待确定)
但是，我国Hp对这几种药物的耐药率逐年升高，Hp耐药率研究显示克拉霉素＋甲硝唑、克拉霉素＋左氧氟沙星、甲硝唑＋左氧氟沙星双重耐药率分别高达37.2%、32.0%和40.1%。在这样的耐药背景下，克拉霉素＋甲硝唑或左氧氟沙星的组合方案根除效果欠佳。我国Hp对呋喃唑酮、四环素的耐药率均较低，呋喃唑酮＋克拉霉素或四环素可取得较好的根除效果。上海一项研究显示14天含呋喃唑酮的铋剂四联方案（PPI＋铋剂＋四环素＋呋喃唑酮）根除率为96.1%，明显高于不含呋喃唑酮的方案。然而，由于四环素、呋喃唑酮不良反应较大并且我国大多数地区无法获得药物，含有四环素或呋喃唑酮的方案难以广泛应用于临床。
其他方案的临床应用
1. 含头孢菌素的方案
头孢菌素可能用于青霉素过敏患者的Hp根除治疗。头孢菌素与阿莫西林同属β－内酰胺类药物，抗菌机制一致，Hp对头孢菌素耐药率很低，一代到三代头孢菌素耐药率均不超过2%。青霉素和头孢菌素的交叉过敏不超过10%2。
目前三项研究评估了使用非青霉素β-内酰胺类抗生素（如头孢菌素）根除Hp。一项针对12例患者的小型研究发现，头孢丙烯单药治疗对根除Hp无效。一项纳入49例意大利患者使用头孢克肟的三联疗法（由头孢克肟、PPI和克拉霉素组成）进行初始治疗的研究提示，该疗法具有中等效果。接受头孢克肟200 mg每日两次患者的根除率为73％（11/15），接受头孢克肟400 mg每日两次的根除率为71％（24/34）。在我国进行400例未接受过治疗的患者的单中心随机对照试验中，患者被随机分配接受基于左氧氟沙星的四联疗法，使用阿莫西林或头孢呋辛治疗14天。双臂达到相似的根除率（84％ vs. 81％，P=0.513）。总之，这些数据表明，用头孢菌素替代阿莫西林可能是青霉素过敏患者的一种选择1。
2. 含米诺环素的方案
米诺环素作为一种半合成四环素，安全性更好、半衰期更长，Hp对米诺环素的耐药率不超过7%，因此米诺环素可能作为四环素的替代药物用于根除Hp，尤其是对于青霉素过敏的患者。日本一项研究对比了含克拉霉素或米诺环素的三联方案，含米诺环素的三联方案根除率仅38.5％，显著低于含克拉霉素的三联方案（82.5％）；但是在菌株对甲硝唑敏感的情况下，PPI＋米诺环素＋甲硝唑的三联方案用于补救治疗根除率可达到85％。米诺环素根除Hp的疗效有待更多的研究来考证2。
3. 含新型喹诺酮的方案
含新型喹诺酮如加替沙星的方案根除Hp取得了较好的疗效。黎巴嫩一项研究显示含加替沙星的三联方案（雷贝拉唑＋加替沙星＋阿莫西林）根除率为83％，雷贝拉唑加量为40mg/d时根除 率为92%。湖北一项研究显示含加替沙星的三联方案（14天 PPI＋加替沙星＋阿莫西林或甲硝唑）根除率为92.5%~95%，明显高于不含加替沙星的方案。但是，我国Hp对左氧氟沙星的耐药率逐年升高，而喹诺酮类药物存在交叉耐药现象，针对其他细菌如肺炎链球菌的研究显示，对左氧氟沙星耐药的菌株全部对环丙沙星耐药并且无一对加替沙星敏感。另外，加替沙星影响糖代谢的不良反应逐渐引起重视，含加替沙星的方案是否安全有效，需要更多的研究来明确。
4. 含利福平或利福布汀的方案
目前国内外多将利福平或利福布汀用于三线或四线治疗。韩国一项研究显示含利福布汀的三联方案用于Hp补救治疗PP分析根除率为80.6%，将兰索拉唑加量至120mg/d时根除率可达到100%。但我国是结核大国，许多患者曾服用利福平治疗结核，因而利福平耐药率较高，我国Hp对利福平的耐药率已超过10%。浙江一项研究显示含利福平的三联方案用于初治Hp根除率为87%，与标准三联方案相比无统计学差异。在我国的耐药背景下，含利福平或利福布汀的方案用作青霉素过敏患者的一线治疗能否取得较好的疗效，有待进一步研究。
总结
由于Hp较高的感染率及青霉素过敏在人群中占有相当的比例，青霉素过敏的Hp感染患者比较常见。为这些患者提供安全有效的治疗方案，具有重要的临床价值。另外，临床中制定治疗方案之前，必须获得完整和准确的过敏史，包括反应的描述和时间，因为报告反应可能不是真正的青霉素过敏。还应考虑使用青霉素皮肤测试进行早期评估，以确定患者是否能够耐受青霉素或阿莫西林的使用。
参考文献：
1. Nguyen CT, Davis KA, Nisly S, Li J. Treatment of Helicobacter pylori in Special Patient Populations. Pharmacotherapy. 2019 Aug 10. doi: 10.1002/phar.2318.
2. 付伟，宋志强，周丽雅. 青霉素过敏患者的幽门螺杆菌根除治疗. 临床消化病杂志. 2016.28(4): 259-262.
3. 中华医学会消化病学分会幽门螺杆菌和消化性溃疡学组，全国幽门螺杆菌研究协作组. 第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告. 中华内科杂志. 2017. 56(7): 532-545.
