治疗克罗恩病生物制剂该如何选择？
治疗克罗恩病生物制剂
该如何选择？
克罗恩病（Crohn's disease, CD）是一种发病机制不明的肠道慢性炎性肉芽肿性疾病，病变可累及以肠道为主的全消化道。生物制剂（TNF抑制剂）的问世极大改变了CD的治疗方式和治疗目标，然而对TNF抑制剂无应答患者的治疗仍然具有挑战，有相当一部分CD患者在治疗后仍持续出现临床症状和炎症表现，出现疾病并发症，生活质量下降并需要进行肠外科手术，临床上急需不同作用机制的新型生物制剂以满足临床需求。
乌司奴单抗是全球首个全人源“双靶向”拮抗IL-12和IL-23的生物制剂，对于涌现的生物制剂我们应该如何使用定位，在临床决策时面对多种新型生物制剂我们应该如何去选择？我们不妨从可能驱动临床决策的因素：注册试验数据，临床考量，患者特征，治疗推荐策略四个方面进行探讨，对于乌司奴单抗与其他生物制剂进行一番比较，了解药物特点并有助于临床选择。
药物的大型国际三期临床试验结果具有很高参考价值。从乌司奴单抗的两项诱导期RCT数据来看，乌司奴单起效迅速，数据显示CD患者在治疗1周内临床症状包括腹痛、软便次数及总体健康状态得到明显改善，第3周乌司奴单抗组的临床应答/缓解、炎症标志物CRP的下降都明显高于安慰剂组，随着时间推移，到第8周观察到乌司奴单抗组的临床应答（57.9%）和缓解率（40.2%）还在提升（）1。相比之下，维得利珠单抗在GEMINI Ⅱ研究中合并人群第6周时临床应答率（主要终点）与安慰剂组无明显差异（P=0.23）2。维持治疗期间，IM-UNITI研究显示，44周时乌司奴单抗组（q12w或q8w）的临床缓解率显著高于安慰剂组（53.1%，48.8%和35.9%，P均< 0.05）1，长期随访数据显示，使用乌司奴单抗（q12w或q8w）诱导缓解后治疗3年的维持临床缓解率可达61.9%和69.5%3。相比其他生物制剂，乌司奴单抗应答更能长期维持缓解（图1），（）。
图1
临床数据是重要的参考因素，但治疗目标与患者的需求也同样影响治疗方案的制定。TNF抑制剂、乌司奴单抗和抗整合素抗体在临床上的使用定位，需要更为综合的考虑。黏膜愈合预示着长期的临床应答和临床缓解，并降低远期手术风险，是目前临床诊疗追求的一个重要目标。英夫利西单抗治疗CD的3期研究（ACCENT1）显示54周的黏膜愈合率高达46%，远高于对照组7%。维得利珠单抗单抗的一项3b期单臂研究（VERSIFY）显示，26周的内镜缓解率为14.9%，52周的内镜缓解率为17.9%4。乌司奴单抗的3期研究事后内镜亚组分析显示，44周黏膜愈合率达17.2%，远高于安慰剂组4.2%，其组织学应答率为54%，同样显著高于安慰剂组5,6。法国一项真实世界研究显示，在复发性难治性CD患者中，39%的患者使用乌司奴单抗达到内镜下缓解（中位随访26.6个月）7。在提高患者生活质量方面，与安慰剂组比较，乌司奴单抗组的IBDQ改善的受试者比例均高于安慰剂组1（分别为61.3% vs. 50.4%；67.9% vs. 50.4%）（图2）。
患者的个人条件因素也会被纳入临床决策参考中，同时基于患者疾病特征的个体化用药也尤为重要。对于患有肛周瘘管CD的患者会优先考虑使用英夫利西单抗，因为英夫利西单抗是唯一有以肛周瘘管愈合为主要研究终点的RCT研究结果可作为支撑8。而对于CD患者的特殊类型，例如伴有银屑病和多发性硬化病等，也是乌司奴单抗的优势治疗群体。目前根据不同的药物特点，有文献总结如表1所示8。TNF抑制剂目前被作为为中重度CD治疗的一线生物制剂，对于部分TNF抑制剂治疗应答不佳的患者，使用第二种TNF抑制剂的疗效可能有所下降，乌司奴单抗则为TNF抑制剂治疗失效或有禁忌证患者提供了一种全新机制的选择。原则上，根据患者的具体需要可以替代TNF抑制剂作为一线生物制剂治疗。
表1 不同类别生物制剂适应证
此外，药物使用的安全性对于患者也具有重要意义。大量临床研究和真实世界证明乌司奴单抗具有良好安全性，对于乌司奴单抗组间安全性特征未观察到明显的剂量效应关系。CD研究中乌司奴单抗对严重感染、恶性肿瘤、输液反应等安全性事件以及严重的重大心血管不良事件（MACE）均无明确影响，安全性数据与已获批的其他适应证（银屑病和银屑病关节炎）中观察到的数据一致（）9,10。有学者对于II/III期临床研究中乌司奴单抗诱发活动性结核感染的风险进行统计，乌司奴单抗治疗的活动结核感染的发生率仅为0.02/100患者年11。
国际上的药物使用经验与策略推荐也可以作为决策参考。乌司奴单抗因其独特的作用机制（），快速改善临床症状（），长期维持缓解（），良好的安全性（）以及使用便捷获得了多个指南的推荐12。2018 ACG指南将乌司奴单抗推荐为中重度CD治疗的一线用药13。2019加拿大胃肠病学会（CAG）指南推荐：若临床医师评估患者期望快速起效，可优先考虑TNF抑制剂或乌司奴单抗而非维多珠单抗14。2019年ECCO指南中也根据高证据等级推荐乌司奴单抗用于对于传统治疗或者TNF抑制剂疗效不佳的中重度CD患者15。期待乌司奴单抗的到来能够为中国CD患者带来新的治疗选择。
往期回顾
