内镜黏膜下剥离术与外科手术治疗食管胃结合部早期癌孰优孰劣？
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据世界流行病学调查显示食管胃结合部（esophagogastric junction，EGJ）腺癌发病率呈现逐年上升趋势，中国、日本及韩国等亚洲国家也报道了类似结果。该类肿瘤因发生于近端胃与远端食管结合部（解剖贲门）附近且预后较差，而被国际抗癌联盟从胃癌和食管癌分离出来列为独特的肿瘤类别。西方学者Siewert等将癌中心位于解剖贲门EGJ上下5 cm区域内的腺癌定义为EGJ癌，并将其分为3个亚型；而日本学者则将癌中心位于EGJ上下2 cm区域、直径≤4 cm的肿瘤（不论组织学类型）定义为EGJ癌，并将其分为5个亚型。这两种东西方分类系统在EGJ区域范围、肿瘤组织学类型及瘤体大小标准方面存在较大差异，导致外科与内镜治疗策略的选择上存在颇多争议。目前，国际上内镜下治疗早期胃癌已成为金标准，有少数小样本的研究也报道了内镜黏膜下剥离术（endoscopic submucosal dissection，ESD）治疗EGJ早期癌的短期疗效和安全性，但对于长期结果尚缺乏临床研究证据。因此，日本胃癌指南将EGJ癌不论分期均推荐外科切除和不同程度的淋巴清扫作为现行治疗的标准模式。但外科实施胃切除必然增加EGJ早期癌患者的手术死亡和并发症风险，为此本研究对EGJ早期腺癌ESD与外科治疗的远期结果进行了比较，旨在明确ESD是否可以作为外科切除的替代方式。
EGJ的定义及标准
EGJ区域的识别以内镜结果和切除标本结果为准，以食管下端栅状血管末梢或胃皱襞的近端为标志（图1）。本研究中EGJ癌定义为癌中心位于EGJ上下2 cm区域（图2）。Siewert腺癌组织学分型：Ⅰ型为远端食管腺癌，癌中心位于EGJ上1～5 cm；Ⅱ型为贲门腺癌，癌中心位于EGJ上1 cm至EGJ下2 cm；Ⅲ型为贲门下胃癌，癌中心位于EGJ下2～5 cm。Nishi解剖分型：E型、EG型、E＝G型、GE型、G型。
图1 食管胃结合部的区域识别 1A：食管下段栅状血管末端与胃皱襞近端的结合部（解剖贲门），与鳞柱交界线相一致；1B：因鳞柱交界线上移，食管下段栅状血管末端与胃皱襞近端的结合部（解剖贲门）位于鳞柱交界线肛侧约1 cm
图2 食管胃结合部（EGJ）癌 2A：肿瘤位于EGJ下2 cm范围；2B：肿瘤位于EGJ上2 cm范围
研究如何进行？
研究对象为2004年1月至2018年6月我院胃肠胰外科和消化内镜中心连续收治的EGJ早期腺癌患者，采用Siewert腺癌组织学类型和Nishi解剖分型对医疗记录进行回顾，包括临床基线特征和治疗结果等。
对于术前评估符合日本内镜治疗指南和现行日本胃癌指南中早期胃癌内镜治疗绝对标准和扩大标准的患者纳入我们的研究。(1)早期胃癌内镜治疗绝对标准：溃疡(UL)(－)，直径<2 cm，分化型，浸润深度为T1a。(2)早期胃癌内镜治疗扩大标准：①UL(－)，直径≥2 cm，分化型，浸润深度为T1a；②UL(＋)，直径<3 cm，分化型，浸润深度为T1a；③UL(－)，直径<2 cm，未分化型，浸润深度为T1a。
对于术后病理评估不符合治愈性切除绝对标准和扩大标准、有胃切除手术史、肿瘤直径>4 cm、随访时间小于6个月的患者予以排除。(1)治愈性切除的绝对标准：UL(－)，直径<2 cm，分化型，浸润深度为T1a。(2)治愈性切除扩大标准：①UL(－)，直径≥2 cm，分化型，浸润深度为T1a；②UL(＋)，直径<3 cm，分化型，浸润深度为T1a；③UL(－)，直径<2 cm，未分化型，浸润深度为T1a；④UL(－)，直径<3 cm，分化型，浸润深度为T1b(SM1)。
最终166例患者资料纳入数据分析，按照治疗方法分成ESD组（n＝77）和外科治疗组（n＝89）。外科治疗组，根据术前评估cTNM分期及肿瘤Nishi分型，严格按照日本胃癌指南现行试用标准，实施腹腔镜或开腹近端或全胃切除并淋巴清扫。ESD组，则严格按照日本内镜治疗指南的绝对标准和扩大标准，由有经验的内镜医师实施内镜下切除治疗。术后标本处理严格按照日本胃癌分类标准进行。术后每年6～12个月门诊随访，行内镜检查及腹部CT扫描。
使用SPSS 21.0统计学软件进行数据分析。定量资料不符合正态分布故用M（P25，P75）表示，2组间比较行Mann-Whitney U检验。分类资料2组间比较行卡方检验；对于总体生存率采用Kaplan-Meier法分析，2组生存比较采用Log-rank检验。P<0.05为差异有统计学意义。
研究获得哪些结果？
一、基线资料
ESD组年龄57～67岁，肿瘤长径12～19 mm，随访时间72.5～105.7个月；外科治疗组患者年龄54～66岁，肿瘤长径13～22 mm，随访时间69.6～101.0个月。2组在患者年龄、性别、美国东部肿瘤协作组体力状况评分（ECOG-PS评分）方面，以及肿瘤长径、Nishi分型、分化程度、巴黎分型、浸润深度、淋巴管血管浸润、随访时间方面，差异均无统计学意义（P均>0.05）；在ESD标准的构成上差异有统计学意义（P＝0.011），外科切除组中ESD扩大标准患者占比更高。详见表1。
表1 166例食管胃结合部早期腺癌患者的基本资料
二、近期结果
1．ESD组：
76例（98.7%）为整块切除，73例（94.8%）为完全切除，72例（93.5%）为治愈性切除。5例非治愈性切除者中，2例随后进行了外科切除，病理学检查未发现淋巴结转移；2例高龄和1例累及水平切缘的患者均要求选择随访复查。3例（3.9%）术中出血，创面止血成功；1例（1.3%）术后早期出血，止血药物治疗成功。2例（2.6%）术中穿孔，予钛夹夹闭。无术后1个月内死亡病例，无局部复发病例。
2．外科切除组：
89例（100.0%）均为治愈性切除，治愈性切除率略高于ESD组，但差异无统计学意义（P＝0.05）。1例（1.1%）术中出血需输血及止血治疗，4例（4.5%）术后出血需输血及止血治疗。2例（2.2%）术后吻合口微漏。无术后1个月内死亡病例，无局部复发病例。
三、远期结果
ESD组与外科切除组的5年生存率分别为94.8%（73/77）和96.6%（86/89），2组累积生存率比较差异无统计学意义（P＝0.648），见图3。亚组分析显示：符合ESD绝对标准者，ESD治疗与外科切除治疗的累积生存率比较差异无统计学意义（P＝0.449），见图4A；符合ESD扩大标准者，ESD治疗与外科切除治疗的累积生存率比较差异亦无统计学意义（P＝0.505），见图4B。2组随访期间均无肿瘤相关死亡病例和复发。
图3 食管胃结合部早期腺癌患者内镜黏膜下剥离术与外科切除的累积生存曲线
图4 食管胃结合部早期腺癌患者内镜黏膜下剥离术与外科切除累积生存率的亚组分析 4A：符合内镜黏膜下剥离术绝对标准患者的累积生存曲线；4B：符合内镜黏膜下剥离术扩大标准患者的累积生存曲线
研究结果给了我们哪些提示？
EGJ腺癌肿瘤学特征及生物学行为不同于远端胃癌，其预后也较远端胃癌差。对于EGJ腺癌pT1患者外科切除治疗后5年生存率在90%以上。目前，现行日本胃癌治疗指南对于EGJ早期腺癌均推荐实施外科切除并淋巴清扫（至少第一站），但外科手术无疑增加了手术死亡和并发症风险，尤其对于一般情况较差或者高龄有合并症的患者。尽管有研究证实了ESD治疗EGJ早期癌的可行性和安全性，但对于ESD适应证及其远期肿瘤学结果尚缺乏明确证据。为此，我们比较了ESD与外科切除治疗EGJ早期腺癌的远期肿瘤学结果，以明确ESD治疗的长期肿瘤学结果是否可靠。本研究结果随访时间相对较长，样本量适中，结果显示ESD治疗后5年肿瘤相关生存率与外科切除相近，并且治疗相关的不良事件程度轻微。
外科治疗因其可完整切除肿瘤原发灶和彻底清扫淋巴，而被公认为胃癌和EGJ癌的主要治疗方式。而对于黏膜内及浅表黏膜下浸润癌，且无淋巴转移或者淋巴转移低风险的患者，ESD则被认为是外科治疗的有效替代方式。ESD治疗早期胃癌具有恢复快、并发症轻或少等优势，长期肿瘤学结果可能与外科治疗相当。本研究中，我们比较了ESD与外科切除治疗EGJ早期腺癌符合绝对标准和扩大标准患者的长期生存情况，结果显示2组5年生存率分别为94.8%和96.6%，随访期内均无肿瘤相关性死亡，提示二者在长期肿瘤学结果方面并无显著差别，即使是符合ESD扩大标准的EGJ早期腺癌，ESD治疗的长期结果与外科切除也具有可比性；同时，该结果也提示，对于EGJ腺癌，早期发现、早期治疗后患者可以获得长期生存。
尽管ESD治疗EGJ早期腺癌是安全的，但治愈性切除率较远端胃癌相对较低，且并发症发生率略高。这可能主要是由于该类肿瘤浸润深度评估较远端胃困难，也可能是解剖部位较为特殊，贲门处空间狭小且操作曲度较大导致技术操作层面难度增加所致。我们的研究中，ESD组符合ESD治疗绝对标准和扩大标准者分别占84.4%和15.6%，治愈性切除率达93.5%，结果高于以往研究所报道的比例，这可能是由于我们的研究中符合绝对标准患者比例较高所致，同时也可能与本研究未能包含早期低分化腺癌有关。为了进一步明确ESD治疗EGJ早期腺癌肿瘤学长期结果的安全性，行亚组分析比较了两种治疗方式长期生存结果，目前的数据分析证实对于ESD绝对标准和扩大标准患者，两种治疗方式的5年生存结果类似，这一定程度上支持了ESD治疗与外科切除治疗效果相当的结论。阳性侧切缘是ESD非治愈性切除的主要原因，本研究在随访期内未发现局部复发者，这揭示了ESD治疗的可靠性。
治疗相关的不良事件是导致患者生活质量下降和住院时间延长的关键因素。虽然有研究表明ESD治疗相关不良事件发生率明显低于外科治疗，但是也有研究报道显示二者相关的不良事件发生率是类似的。本研究中，由于相关并发症发生率较低，未比较两种治疗方式之间的差异。但是，我们所观察到的ESD相关并发症是相对较低的，即使是轻微的并发症也被计入其中，这些并发症可能仅仅导致患者轻微不适，但实际上我们将只要术中或术后采取了相应的临床治疗处理者全部列入其中，这些并发症均经过临床保守处理后完全缓解或治愈，并未接受外科处理。而对于外科切除治疗组相关的并发症则主要是术中、术后出血需要进行止血及输血治疗，个别患者发生了术后微漏，尽管经过腹腔引流及营养支持痊愈，但并发症较ESD更为严重。基于此类研究细节，我们能够推断认为ESD治疗EGJ早期腺癌是外科切除治疗的有效替代方式。
尽管我们的研究证实了ESD治疗EGJ早期腺癌长期肿瘤学结果的可靠性，但是仍存在一些不足。首先，目前的研究是单中心、非随机的回顾性分析，可能存在选择偏倚和转诊偏倚；其次，每组样本量似乎仍不够大，外科切除组虽然病理学检查没有发现淋巴转移者，但由于外科近端胃或全胃切除的淋巴清扫范围不同，部分患者淋巴转移可能仍不能完全排除；再者，EGJ早期腺癌患者生存时间较长，不论外科还是内镜切除术后较长时间内生存率均高，更长时间的随访是必要的；最后，本研究中扩大标准患者仅局限于ESD扩大标准中的一部分，对于那些肿瘤更大、浸润更深，甚至低分化者并未调查其结果。尽管存在以上限制，本研究基于较长时间随访，通过比较二者治疗的长期结果，支持了ESD治疗EGJ早期腺癌的有效性和安全性，对于符合ESD治疗绝对标准和扩大标准的EGJ早期腺癌，ESD治疗的远期肿瘤学结果与外科切除类似，可作为外科切除治疗的有效替代方式。另外，本研究结果也揭示了EGJ早期腺癌应根据肿瘤特征评估其治愈性而避免盲目行胃切除手术的可能性，这具有较为重要的临床价值。
中华消化内镜杂志, 2020,37(02) 梁荣, 赵保玉, 侯波, 等
来源：消化科空间
