新靶点，新时代丨靶向IL-12/23治疗IBD — 快速起效篇
乌司奴单抗是全球首个全人源“双靶向”拮抗IL-12和IL-23的生物制剂，可通过调节肠道固有免疫，快速缓解肠道免疫炎症状态从而快速控制病情。
乌司奴单抗治疗CD的全球III期临床研究包括两项为期8周的诱导缓解试验（UNITI-1和UNITI-2）1，分别评估在抗TNF治疗和传统治疗失败患者的疗效。
UNIT-1研究发现，与安慰剂组相比，乌司奴单抗组（6 mg/kg）患者在治疗1天后，临床症状包括腹痛、软便次数及总体健康状态得到明显改善（图1）。
UNITI-1和UNITI-2研究显示第3周时可观察到乌司奴单抗治疗组的临床应答率（30.1%，38.8%）和临床缓解率（12.9%，23%）均显著高于安慰剂组。第3周时炎症标志物CRP的下降幅度，乌司奴单抗组明显高于安慰剂组。随着时间推移，第6周和第8周观察到乌司奴单抗组的临床应答和缓解率还在提升（图2）。数值上看，乌司奴单抗在传统治疗失败组的临床应答率和缓解率高于抗TNF治疗失败组。第8周时乌司奴单抗治疗组的内镜下黏膜改善（43.9%）也明显高于安慰剂组（17.1%）。
值得一提的是8周时，乌司奴单抗组生存质量问卷(IBDQ)有临床意义改善的比例明显高于安慰剂组，显著改善患者生活质量。
来自西班牙的一项真实世界研究（CROHNUSK）评估乌司奴单抗治疗难治性CD的短期疗效，结果显示乌司奴单抗治疗第8周，40%的患者CRP水平恢复正常（<3 mg/L），47％的患者达到临床缓解，在第14周时58％的患者可达到临床缓解2，来自美国和德国的真实世界研究显示乌司奴单抗16周可显著改善CD患者的生活质量和焦虑或抑郁障碍3,4。
乌司奴单抗治疗中重度UC的全球III期临床实验（UNIFI）结果显示，第8周乌司奴单抗治疗组的临床应答（61.8%）、临床缓解（15.5%）、黏膜愈合（27%）和组织学-内镜黏膜愈合（18.4%）均显著高于安慰剂对照组（P<0.05）。
Risankizumab （抗IL-23 p19单抗）治疗CD的II期临床试验结果同样第8周即可观察到临床应答率和临床缓解率明显高于安慰剂组（20.7% vs. 2.6%，P=0.0004）；12周时的内镜应答也明显高于安慰剂组（32% vs. 13% P=0.0104）5。Mirikizumab（抗IL-23 p19单抗）治疗UC的II期临床试验结果，12周时Mirikizumab治疗组的临床应答（50.0% vs. 20.6%）和内镜应答率（22.6% vs. 6.3%）均明显高于安慰剂组6。近期柳叶刀杂志还发表了另一种IL-23抑制剂（Guselkumab）治疗银屑病的头对头研究的阳性结果，而Guselkumab治疗CD和UC的临床试验也正在患者招募中，其研究结果值得期待。临床试验数据显示抗IL-23同样能快速缓解IBD病情。
大量的临床研究和真实世界数据显示抗IL-12/23能够快速改善病情，降低炎症水平，早期阻断疾病进展，改善患者的生活质量。全球第一个抗IL-12/23抑制剂乌司奴单抗有望近期于中国获批用于治疗CD，期待乌司奴单抗的到来能够为中国CD患者带来新的治疗选择。
最新的消化国际大会（UEGW 2019 和ACG 2019）还报道了抗IL-12/23长期维持治疗的疗效和安全性，如乌司奴单抗治疗中重度UC的III期临床研究（UNIFI）2年随访数据，Mirikizumab治疗UC的二期临床研究的52周随访数据以及Risankizumab治疗CD二期研究3年随访结果等。欲知抗IL-12/23治疗IBD的长期维持疗效如何，请期待下期详解。
中山大学附属第一医院陈旻湖教授
带您1分钟看白介素靶点
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